艾奕胃癌新進(jìn)展‘

1、艾奕（替吉奧膠囊）-----胃癌應(yīng)用新進(jìn)展,,內(nèi) 容,,替吉奧介紹,,替吉奧在胃癌中的應(yīng)用,,,1,,,2,替吉奧組成？,4,替吉奧：作用機(jī)制,Shirasaka T, et al. Anticancer Drugs 1996; 7:548-557.,10 名胃癌患者持續(xù)靜滴5-FU (250 mg/m2/day) 5 天, 洗脫期9 天口服S-1 (40 mg/m2/ Bid) 28 天,British Journal of

2、Cancer (2003) 89, 816 – 820Clinical Cancer Research Vol. 8, 2116–2122, 2002,替吉奧與5-FU持續(xù)靜滴藥代動(dòng)力學(xué)比較,替吉奧的血藥濃度大大高于靜滴5-FU毒性代謝物FBAL大大低于靜滴5-FU,,(hrs),,替吉奧可長(zhǎng)時(shí)間維持血中5-FU濃度(單次給藥),S-1血藥峰值時(shí)間最長(zhǎng)，半衰期最長(zhǎng)，有效模擬了5-FU持續(xù)靜脈滴注的藥時(shí)曲線下面積（AUC),發(fā)揮最佳抗

3、腫瘤效果。,替吉奧膠囊中替加氟、替加氟代謝物5-FU、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀的AUC的90%置信區(qū)間在進(jìn)口替吉奧膠囊（TS-1）的80%~125%之內(nèi)，Cmax在70%~143%之內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無顯著差異，兩種制劑具有生物等效性,艾奕與進(jìn)口S-1的生物等效,性價(jià)比高，中國(guó)患者的優(yōu)先選擇,內(nèi)容,,替吉奧介紹,,替吉奧在胃癌中的應(yīng)用,,,1,,,2,術(shù)后輔助化療ACTS-GCSAMIT研究S-1+docetaxel,,替吉奧

4、在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,ACTS-GC：替吉奧明顯提高5年OS 10.6%,Stage II(符合標(biāo)準(zhǔn)),T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010,ACTS-GC：5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)( RFS )降低35%,Stage II(符合標(biāo)準(zhǔn)),T Yamaguchi e

5、t al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010,,,ACTS-GC——IIIa期總生存期,ACTS-GC——IIIb期總生存期,,0,1,2,3,4,5,0,50,100,總生存期 (%),(年),HR = 0.73 [0.45-1.18]p = 0.192 (log-rank test),,3年 OSS-1 64.3% 單純手術(shù) 56.6%,,,在IIIB期患者中S-1組顯示出優(yōu)于單純手術(shù)組的

6、趨勢(shì)，但由于納入病例數(shù)較少，而未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,替吉奧顯著降低淋巴結(jié)及腹膜復(fù)發(fā)的發(fā)生率,依從性良好：65.8%的患者持續(xù)治療達(dá)一年,12個(gè)月患者停止治療原因患者主動(dòng)(不良反應(yīng)等） 71 pts醫(yī)生決定(不良反應(yīng)或并發(fā)癥) 72 pts病情進(jìn)展或出現(xiàn)其它腫瘤

7、 27 pts,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,替吉奧耐受性良好,替吉奧,ACTS-GC結(jié)論,ASTS-GC研究對(duì)于II期患者無論OS,PFS顯著高于觀察組替吉奧主要3/4級(jí)不良事件為厭食（6%）惡心（3.7%）腹瀉（3.1）等，血液學(xué)毒性較少，總體耐受性良好，安全可控替

8、吉奧依從性良好，65.8%的患者持續(xù)治療達(dá)一年,SAMIT研究(2013 ASCO)：日本232個(gè)中心,采用了2×2因素設(shè)計(jì)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較比較UFT是否劣于S-1及單藥和序貫方案的療效和安全性。,1.R0/1切除2.D2淋巴結(jié)清除術(shù)3.漿膜入侵胃癌4.初治患者n=1433,隨機(jī)分組,A:UFT 267㎎/㎡/d,B:S-1 80㎎/㎡/d,q3w for 2 weeks,,,,,Kazuhiro Yo

9、shida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,主要研究終點(diǎn)：DFS,,N=359,N=364,N=355,N=355,C:PTX 80㎎/㎡/w,隨后UFT,D:PTX 80㎎/㎡/w,隨后S-1，q3w12 weeks,PTX:紫杉醇，UFT：優(yōu)福啶,胃癌-日本Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較序貫應(yīng)用PTX 和口服氟嘧啶與單用氟嘧啶的生存獲益（SAMIT Study）,Kazuhiro Yosh

10、ida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,SAMIT:DFS（S-1 vs UFT亞組分析）,臨床腫瘤大小 8cm 1.36 1.05 1.72 臨床淋巴結(jié)狀態(tài) 陽(yáng)性 1.25 1.07 1.25 陰性 0.87 0.52

11、0.87性別 女性 1.13 0.88 1.13 男性 1.24 1.04 1.24年齡 65 1.26 1.04 1.26PS 0 1.13 0.91 1.13 1

12、 1.26 1.04 1.26,HR 95%CI BD:S-1為基礎(chǔ)更好 P,AC:UFT為基礎(chǔ)更好,0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 2.0,,,,,,,,,,,0.228,0.218,0.557,0.454,0.245,Kazuhiro Yoshida, Akira Ts

13、uburaya et al.J Clin Oncol31,2013,,Study）,,試驗(yàn)組,中位隨訪時(shí)間為1875天，A+C和B+D的危險(xiǎn)比為1.23 (95%CI 1.07-1.43),Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,SAMIT研究：不良反應(yīng)均可控,Conclusions: 1.序貫應(yīng)用PTX和FPs可以改善患者3yr-

14、DFS； 2.FPs之間的對(duì)比結(jié)果表明，UFT不及S-1。,胃癌-日本Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較序貫應(yīng)用PTX 和 口服氟嘧啶與單用氟嘧啶的生存獲益（SAMIT Study）,局限性晚期胃癌,序貫應(yīng)用PTX/S-1在輔助治療方面安全有效,Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,胃癌-S-1+多西他賽（DS）治療潛在R0切除晚期胃癌,晚期胃癌Ⅲ～Ⅳ

15、期(M0）PS評(píng)分0-1潛在R0切除,S-1 40 mg/m2，d1～14，bid；多西他賽35 mg/m2，d1、8，q3w，iv,主要研究終點(diǎn)：PFS,,術(shù)前化療,Sook Ryun Park, Young Woo Kim, et al. J Clin Oncol 31, 2013,手術(shù)，術(shù)后化療,,,n=43,n=40,S-1 40 mg/m2，d1～14，bid；多西他賽35 mg/m2，d1、8，q3w，iv,研究終點(diǎn)

16、與不良反應(yīng),--臨床緩解率為74.4% ，CR，2.3%，PR，72.1%。--R0切除率為97.7%，主要病理緩解率為48.8%--中位隨訪時(shí)間為66.6個(gè)月，3年P(guān)FS和5年OS分別為62.8%和69.6%。,術(shù)前和術(shù)后最常見的3/4級(jí)毒性反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少（28% vs. 65%）、口腔炎（19% vs. 5%）和腹痛（5% vs. 18%）,Sook Ryun Park, Young Woo Kim, et al. J

17、Clin Oncol 31, 2013,替吉奧對(duì)比單純手術(shù)具有顯著生存優(yōu)勢(shì)；S-1+多西他賽治療圍手術(shù)期胃癌患者安全有效，不良反應(yīng)可控。PTX序貫S-1輔助治療胃癌，安全有效。,小結(jié)-替吉奧是胃癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物,替吉奧單藥日本：JCOG 9912 Study (Lancet Oncology 2009)替吉奧+順鉑、奧沙利鉑日本：SPIRITS Study (Lancet Oncology 2008)歐美：FLAG

18、S Study (JCO 2009)中國(guó)：SC-101 Study (ASCO 2008)日本：HGCSG0702（2013 ESMO,Abstract:2626）日本： HERBIS-1 （2013 ESMO,Abstract:2593）替吉奧+伊立替康 日本：IRIS study替吉奧+多西他賽日韓：START Study(ASCO GI 2011),晚期胃癌,S-1： phase III study in AG

19、C~ Asia ~,29,* TTF,**TTP,(CHN),START:研究設(shè)計(jì),Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19,START:主要終點(diǎn)-OS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:PFS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:可測(cè)量病灶亞組的OS,PFS(N=49

20、1）,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:不可測(cè)量病灶患者亞組的OS,PFS(N=144）,OS,PFS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奧聯(lián)合多西他賽在不可評(píng)估疾病亞組療效尤為明顯,START:結(jié)論,DS-1組顯著減少了17％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并將中位生存從單藥治療組的10.8個(gè)月提高到12.5個(gè)月。PFS和總反應(yīng)率也明顯

21、提高。S-1與多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者有益，尤其對(duì)于不可測(cè)量病灶的患者效果更佳顯著。,SOX vs SP方案,無法手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)胃癌,隨機(jī)分組,S-1 40 ～60 mg/m2，bid，口服21天；順鉑 60 mg/m2，第8天靜脈滴注，每5周為1個(gè)周期,,,S-1 40～60 mg/m2，bid，口服14天；奧沙利鉑 100&

22、#160;mg/m2，第1天靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,隨機(jī)分組,- 多中心- 開放性- III期臨床-PS評(píng)分0～2分,主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：RR、TTF、毒性作用和住院時(shí)間,SP組,SOX組,n=324,n=318,SOX方案中位PFS不劣于SP方案,主要研究終點(diǎn)PFS

23、結(jié)果,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,SOX方案一線治療晚期胃癌的療效不劣于SP方案,PFS亞組Meta分析結(jié)果,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,SP主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，SOX主要為非血液學(xué),SOX組和SP組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為

24、29.3%和37.9%，因治療相關(guān)死亡的發(fā)生率分別為1.2%和2.4%,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,結(jié)論:SOX方案一線治療晚期胃癌的療效不劣于SP方案,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,Phase III trial of a

25、3-weekly versus 5-weekly schedule of S-1 plus cisplatin(SP) combination chemotherapy for first-line treatment of advanced gastric cancer (AGC): SOS study,研究背景：SPIRITS研究結(jié)果：SP 5周方案是晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療為了更好的療效，在韓國(guó)設(shè)計(jì)了SP三周方案（S-1 80m

26、g/m2/d，d1-14，順鉑60mg/m2，D1）,2013 ASCO2013 ESMO abstract 2587,SOS ： 研究設(shè)計(jì),日本+韓國(guó) 42個(gè)中心、隨機(jī)對(duì)照、開放III期試驗(yàn),2013 ASCO2013 ESMO,轉(zhuǎn)移胃癌或胃食管交界腺癌N=625,SP5:S-1 80-120mg/d，d1-21順鉑60mg/m2，D8,SP3:S-1 80-120mg/d，d1-14順鉑60mg/m2，D1,研究終點(diǎn)：

27、PFS,SOS :SP3和SP5均可作為晚期胃癌一線化療,結(jié)論:對(duì)于PFS和ORR，SP3非劣效和優(yōu)效于SP5,OS兩者沒有明顯差異。 SP3和SP5同時(shí)可作為晚期胃癌一線化療,An open, multi-center, phase II clinical trial to evaluate efficacy and safety of S-1 plus split cisplatin i

28、n patients with advanced gastric cancer (AGC) - HGCSG0702 preliminary report,主要終點(diǎn)：RR,次要終點(diǎn)：PFS,OS,安全性,住院時(shí)間,,,no prior chemotherapy20<age<75ECOG ps:0-1adequate organ function,,,Cisplatin 30 mg/m2 IV Day 1、1

29、5,S-1 40-60mg/m2 bid po Day 1-21,Cycles repeated every 5 weeks,2013年ESMO Abstract 2626,入組時(shí)間：2008年3月- 2012年3月,2013 ESMO abstract：2593,HGCSG0702研究：結(jié)果及結(jié)論,結(jié)論：SP方案在晚期胃癌治療中顯示出很好的有效率和耐受性，并且可以在門診管理，無需住院。,HERBIS-1研究：HER2陽(yáng)性患者

30、S-1聯(lián)合順鉑成為靶向藥物聯(lián)合的基礎(chǔ),,胃或食管交界腺癌;HER2+;不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)化療或放療史; 年齡≤75; ECOG PS:0–1,N=56,Cisplatin 60 mg/m2 IV d1,S-1 80-120mg/m2 bid po d1-14 q3wT-mab 8mg/ kg, iv, d1 (1st course), 6mg/ kg, iv, d1 (from 2nd course),,,

31、,PD,主要終點(diǎn)：RR次要終點(diǎn)：PFS、OS、安全性,2013 ESMO abstract：2593,結(jié)論：HERBIS-1研究顯示，對(duì)于HER2陽(yáng)性的進(jìn)展期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合3周SP方案具有很高的RR，安全有效，是該類患者臨床治療的新方案選擇。,SP聯(lián)合T-mab是HER2陽(yáng)性胃癌患者新的選擇方案,2013 ESMO abstract：2593,1.轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)胃腺癌2.未接受化療3.PS 0-24.可測(cè)量的病灶韓國(guó)

32、 N=129,S-1 80mg/m2，d1-14奧沙利鉑 130mg/m2，D1-21,卡培他濱 2000mg/m2，d1-14奧沙利鉑 130mg/m2，D1-21,,,SOX組,CAPEOX,n=65,n=64,主要終點(diǎn)：TTP次要終點(diǎn)：OS,安全性，ORR，QOL,European Journal of Cancer (2012) 48, 518– 526,,隨機(jī)分組,S-1和卡培他濱OS、TTP無差異,S-1與卡培他濱安

33、全性相同,,,兩者QOL無差異,結(jié)論,SOX和CAPOX方案治療晚期胃癌患者均有很好的療效，耐受性良好。SOX和CAPOX方案均是晚期胃癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,替吉奧單藥/聯(lián)合方案 對(duì)老年晚期胃癌患者,Statistically not significant,Statistically not significant,各種狀態(tài)下晚期胃癌無進(jìn)展生存期的風(fēng)險(xiǎn)比分析,,,,,,,,,0.5,2,3,0.7,1,0.9,High,Low,Hi

34、gh,Low,High,Low,TS,DPD,ERCC1,5-FU/S-1Hazard Ratio (95% CI),,S-1更優(yōu),5-FU更優(yōu),,,,,,,,,,,3,5,0.6,1,0.8,H,M,TS,DPD,ERCC1,5-FU/S-1Hazard Ratio (95% CI),,,,,,,,L,,,H,M,,,,,L,,,H,M,L,,0.6,0.8,,,,,,,,,,,Yamada et. al, J Clin Onco

35、l 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4535),S-1更優(yōu),5-FU更優(yōu),胃癌,輔助治療S-1單藥治療II期胃癌，OS,PFS有顯著優(yōu)勢(shì)。S-1聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療胃癌安全有效。一線治療S-1+DOC治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS,PFS有顯著優(yōu)SOX方案治療晚期胃癌的療效不劣于SP方案，療效和安全性等效于CAPEOX方案。SP方案成為靶向藥物聯(lián)合的基礎(chǔ)。SP3晚期胃癌的療效不劣于SP5，同時(shí)可作為晚期胃癌