腎移植號ptkidney關(guān)于blockecmps

1、驍悉（霉酚酸酯）的化學結(jié)構(gòu),霉酚酸的2-嗎啉代乙酯形式開發(fā)這種藥物前體以增加霉酚酸的生物利用度,霉酚酸部分,嗎啉代部分,,,驍悉的臨床療效總結(jié),預防急性排斥反應:腎臟心臟肝臟胰腺,驍悉的臨床療效總結(jié),延長移植物和病人的生存時間腎臟登記資料心臟隨機雙盲臨床試驗登記資料,,,驍悉的代謝,1小時內(nèi),6-12 小時,“雙峰” 藥代動力學,藥理學,主要的活性成分是霉酚酸 (MPA)主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛霉酚酸 (MPAG)

2、無活性,霉酚酸鈉鹽腸溶劑(EC-MPS)的化學結(jié)構(gòu),霉酚酸部分,,- Na+,EC-MPS,EC-MPS是霉酚酸的緩釋片 (即霉酚酸鈉)當pH >5時釋放避免在胃中釋放避免上消化道副作用公開陳述中暗示MPS可能同時能降低下消化道毒性,臨床比較,諾華的研究,Salvadori: 新病人隨機分組：驍悉組或EC-MPS組主要研究終點 (6 個月)活檢證實的急性排斥反應 (BPAR)移植物丟失病人死亡失訪,Sa

3、lvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–6,諾華的研究,Budde: 穩(wěn)定病人的轉(zhuǎn)換雙盲、隨機使用驍悉的病情穩(wěn)定的病人隨機分組：一組仍然使用驍悉，另一組轉(zhuǎn)換為EC-MPS研究終點: 3個月內(nèi)消化道毒性和中性粒細胞減少癥發(fā)生的頻率和嚴重程度,Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,效應終點,不存在臨床或具有顯著統(tǒng)計學意義的差異,1. S

4、alvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–62. Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,EC-MPS,MMF,,,Any,Upper,Non upper,Diarrhea,Adapted from Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,消化道反應（3個月）,Incidence (%),

5、EC-MPS,MMF,,,Any,Upper,Non upper,Diarrhea,Adapted from Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,消化道反應（12個月）,Incidence (%),消化道反應（12個月）,Salvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–6,消化道毒性的嚴重程度,無統(tǒng)計學或臨床差異,Adapted from

6、Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,MPS 能否減少消化道毒性?副反應 (?20%),Myfortic US Prescribing Information,消化道反應的總結(jié),MPS的研發(fā)是為了減少驍悉引起的消化道毒性MPS 并未減少消化道毒性,減量和停藥,減量和停藥,減量會降低療效根據(jù)藥代動力學/藥效學資料和藥理學一般原理得出的結(jié)論使用EC-MPS者因消化道毒性而減量的情況

7、較少停藥的情況，總體上沒有真正的差異,Pelletier et al. Clin Transplant 2003; 17: 200–5,減量和停藥,1. Salvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–62. Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,減量和停藥,兩個諾華的研究中，因消化道毒性而改變劑量的情況并不一致減量和停藥的需求并無顯著

8、的臨床意義,臨床信息的總結(jié),療效沒有差別MPS 并沒有達到耐受性更好這一目標,驍悉在何處吸收?,膠囊的溶解,,% Dissolved,,Roche, data on file,驍悉的吸收并不依賴胃排空,驍悉的吸收—狗研究導管分別置入胃，十二指腸，回腸，結(jié)腸 測試吸收發(fā)生的部位,,,,,,,,,,,,,,,Cap/Oral,Intracolonic,Intraduodenal,Intraileal,Susp/Oral,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,AUC,口服>>> 十二指腸胃的吸收十分重要不依賴胃排空,驍悉的吸收—狗研究,Roche, data on file,總結(jié),迅速溶解迅速吸收驍悉的吸收不依賴胃排空,Roche, data on file,使用驍悉是否能達到更可靠的霉酚酸暴露?,胃排空: 與病人不同的飲食狀態(tài)有關(guān)受糖尿病的影響受某些藥物的影響受活動程度的影響,食物的影響,食物

10、對吸收模式的影響總結(jié),1. Myfortic US Prescribing Information2. Bullingham et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 513–6,食物與EC-MPS劑量,為避免食物對MPA吸收的影響, EC-MPS推薦在進食前1小時或進食后2小時服用1必須告知病人： EC-MPS和食物同時或分開服用均可，但必須堅持其中一種方法，而不能隨意轉(zhuǎn)換，否則有導致MPA生物利用

11、度增高的危險2,1. Myfortic US Prescribing Information2. Myfortic European Prescribing Information,食物與驍悉劑量,“食物對MPA AUC沒有影響, 但能使MPA 峰值降低 40%. 因此, 推薦空腹服用驍悉. 然而, 在穩(wěn)定的腎移植術(shù)后病人, 如果必須，驍悉可以和食物同時服用.”,CellCept US Prescribing Informatio

12、n,食物的影響,驍悉能交替和食物同時或分開服用EC-MPS必須固定和食物同時或分開服用,最新研究目標： EC-MPS和驍悉的直接對比,吸收的速度吸收的差異性強調(diào)個體內(nèi)差異驍悉在胃吸收的程度食物對吸收率和吸收差異性的影響比較糖尿病人EC-MPS和驍悉的吸收,吸收和對比總結(jié),驍悉的吸收不依賴胃排空進食或禁食狀態(tài)不影響驍悉的吸收，但會影響EC-MPS的吸收驍悉有更好的生物利用度 驍悉的PK特征提示其PK參數(shù),臨床關(guān)鍵點,

13、在腎臟和心臟移植中，驍悉對移植物的長期存活更有利有資料表明：驍悉和tacrolimus或rapamycin合用、減少甚至不用激素，是有效和安全的在肝臟、心臟、胰腺的移植中有效 驍悉適用于兒童,臨床關(guān)鍵點,EC-MPS并沒有達到減少消化道毒性這一研發(fā)目的沒有臨床研究資料支持食物對EC-MPS的吸收影響重要，但對驍悉的影響不重要,總結(jié),和驍悉相比，EC-MPS并不能改善消化道耐受性而改善消化道耐受性是EC-MPS研發(fā)的初衷,總

14、結(jié),必須考慮對整個消化道的毒性作用基礎(chǔ)和臨床資料證實： 霉酚酸腸溶片并不能保證消化道安全性腸溶片不能減少腹瀉的發(fā)生，也不能避免腸道粘膜異常進一步研究霉酚酸引起腹瀉的機制和對策某些病例中需要減少藥物劑量，或者分次服用改為tid,消化道反應處理,輕度減量分多次服用減少其它免疫抑制藥用量對癥治療腹瀉/嘔吐中度 降低免疫抑制治療程度減量對癥治療撤除霉酚酸重度

15、 撤除霉酚酸使用激素預防排斥反應治療消化道癥狀,藥代動力學(PK),生物利用度,兩種MPA藥代動力學,研究比較MMF和EC-MPS藥代動力學 腎移植受者 (移植后≥ 6個月) 使用CsA + MMF+CS或CsA + MMF至少4周 研究設計: 隨機分組A: MMF (n = 13)B: EC-MPS (n = 11),Budde K et al. Am J Transplant 2007; 7: 888-

16、98,兩種MPA藥代動力學,,Budde K et al. Am J Transplant 2007; 7: 888-98,驍悉,EC-MPS,腎移植受者EC-MPS和MMF的PK,1組: CsA + corticosteroids + EC-MPS (n = 10); 2組: CsA + corticosteroids + MMF (n = 20).,Merlini S, et al.Am J Transplant 2007

17、; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 (plus poster),腎移植受者術(shù)后第6個月MPA暴露,Merlini S, et al.Am J Transplant 2007; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 (plus poster),小結(jié),在腎移植受者中進行的研究顯示：與MMF相比，MPA自EC-MPS中釋放的藥代動力學變化極大，而且極不規(guī)律。,EC-MPS影響CsA的PK,

18、腎移植術(shù)后6, 12, 18和24個月環(huán)孢素（CsA）的 AUC0-12 h CsA + corticosteroids + MMF (n = 20)CsA +corticosteroids + EC-MPS (n = 12)(2).,Dario Cattaneo et al.The Drug Monit 2006; 28(5): 643-649.,EC-MPS影響CsA的PK,Dario Cattaneo et al.The Dr

19、ug Monit 2006; 28(5): 643-649.,小結(jié),MMF對環(huán)孢素A(CsA)的藥代動力學無影響 EC-MPA改變了腎移植受者的CsA藥代動力學過程，增加了其到達Cmax的時間與服用MMF相比，接受EC-MPS的腎移植受者其移植術(shù)后第2和第3小時時的CsA血漿濃度明顯增高因此，通過對移植術(shù)后第2小時時的CsA血漿濃度監(jiān)測對免疫抑制治療進行的優(yōu)化必須考慮到所使用的MPA的劑型,Roche Laboratories I