急性冠脈綜合征的抗栓治療新進展

1、2024/3/24,1,急性冠脈綜合征的抗栓治療新進展,2024/3/24,2,動脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎(chǔ)和抗炎機制ACS的抗血小板治療 PCI治療新進展：氯吡格雷負荷劑量和療程 ACS的抗凝治療PCI輔助抗栓治療的中國專家共識ACS臨床治療實踐與指南,2024/3/24,3,動脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎(chǔ)和抗炎機制,2024/3/24,4,什么是動脈粥樣硬化血栓形成? Atherothrombosi

2、s: a systemic, inflammatory disease.,動脈粥樣硬化血栓形成的特征是動脈粥樣硬化斑塊突然（不可預(yù)知）破裂（破裂或侵蝕），導(dǎo)致血小板激活以及血栓形成,斑塊破裂1,1. Falk E et al. Circulation 2019; 92: 657–71. 2. Arbustini E et al. Heart 2019; 82: 269–72.,心絞痛: 穩(wěn)定性 不穩(wěn)定性,心肌梗塞,,,外周動脈疾病:

3、 間歇性跛行 靜息痛 壞疽 壞死,,,卒中和 TIA,2024/3/24,5,動脈粥樣硬化血栓形成* 是全世界的主導(dǎo)死因?1,1. 世界衛(wèi)生報告 2019. 日內(nèi)瓦: WHO; 2019.,死亡率 (%),*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病?全世界的定義是WHO成員國的各區(qū)域 (非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋),2024/3/24,6,,急性冠脈綜合征: 動脈粥樣硬化血栓形成的“冰山一角”,UA = 不穩(wěn)定心絞

4、痛; NSTEMI = 非ST段抬高心肌梗死; STEMI = ST段抬高心肌梗死. Adapted from Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2019;15(suppl B):3B-9B.,急性斑塊破裂,臨床癥狀,急性冠脈綜合征：UA/NSTEMI/STEMI,2024/3/24,7,,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,易

5、損斑塊,斑塊破裂,,,并發(fā)癥,動脈粥樣硬化血栓形成是進展性系統(tǒng)性炎癥疾病,進展,持續(xù)的LDL進入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細胞形成 平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL 進入動脈壁LDL氧化 單核細胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動脈粥樣硬化形成,正常動脈,內(nèi)皮功能不全,2024/3/24,8,易損斑塊,血栓形成,,炎癥 機制,2024/3/24,9,血栓栓子,,血管壁損傷血小

6、板附著血小板激活血小板聚集,,,,血栓栓子的形成,2024/3/24,10,血小板活化參與了易損斑塊破損的病理過程,粘附,聚集,激活,血小板塊,血小板,2024/3/24,11,血小板不僅是動脈粥樣血栓形成的主要成分，而且是動脈粥樣硬化炎癥因子的主要來源。抗血小板治療以減少 動脈粥樣血栓形成事件,2024/3/24,12,抗血小板藥物,,,藥物

7、 作用環(huán)節(jié),第一代 阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑 臨床應(yīng)用 波立維 ADP活化抑制劑 臨床應(yīng)用第二代 Reopro GPIIb-IIIa受體抑制劑 臨床應(yīng)用第三代 JAQ1

8、 GPVI（膠原）受體抑制劑 動物實驗 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制劑 動物實驗 82D6A3 “vWF-膠原” 抑制劑 動物實驗,,2024/3/24,13,ADP receptors:The ATP-gated channe

9、l P2X1;Two G Protein-coupled P2Y1 & P2Y12- P1X1 & P2Y1 are involved in platelet shape change and weak activation.- P2Y12 is responsible for the completed aggregation and targeted by 氯吡格雷,2024/3/

10、24,14,30-天PCI患者死亡、卒中發(fā)生率,n=216,n=218,n=227,Chew DP, Bhatt DL, et al. AJC 2019.,58% RRRP = 0.002,n=227,,,氯吡格雷預(yù)先治療,無預(yù)治療,,CRP Quartiles (mg/dl),PCI患者：氯吡格雷預(yù)治療減輕C反應(yīng)蛋白升高的伴隨風(fēng)險,,急性卒中患者氯吡格雷抑制P-選擇素、C-反應(yīng)蛋白且伴臨床改善,Cha JK et al. J T

11、hromb Thrombolysis 2019;14:145–150.,急性卒中后，氯吡格雷*(+ ASA) 治療 7 天:顯著降低P-選擇素表達顯著降低C-反應(yīng)蛋白血漿水平益處伴臨床改善 (NIH 中風(fēng)評分)肝素+ ASA未觀察到這種作用,*第1天300 mg氯吡格雷負荷量，隨后 75 mg/天； ASA 100 mg/天,160,140,100,60,40,0,平均熒光素亮度,24 h,72 h,*p < 0.01 v

12、s 24 h,P-選擇素,7 days,20,80,120,氯吡格雷 + ASA,*,肝素+ ASA,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACS 患者氯吡格雷抑制血小板-白細胞相互作用,Xiao Z et al. Circulation 2019;106 (Suppl II):Abstract 905.,在ACS患者, 300 mg 氯吡格雷負荷量顯著降低:ADP刺激后，血小板與單核細胞的結(jié)合數(shù)和比

13、例ADP刺激后，血小板與中性粒細胞的結(jié)合數(shù)和比例TRAP刺激血小板后，觀察到類似的作用,TRAP = 凝血酶受體激活肽,血小板結(jié)合白細胞,100,80,60,40,20,0,%,給藥前,氯吡格雷,p < 0.01,60,40,20,0,%,給藥前,氯吡格雷,p < 0.01,血小板結(jié)合白細胞,10 mM ADP,10 mM ADP,2024/3/24,17,PAD 患者氯吡格雷抑制P-選擇素表達和血小板-白細胞聚集形成

14、,Klinkhardt U et al. Clin Pharmacol Ther 2019;73:232–241.,,在PAD患者, 與不治療或ASA單獨治療相比, 氯吡格雷* 顯著降低:ADP-誘導(dǎo)的血小板-單核細胞聚集形成ADP-誘導(dǎo)的P-選擇素表達TRAP刺激后，兩參數(shù)觀察到類似的作用,*氯吡格雷 75 mg/天 > 3 個月; 加或不加ASA 100 mg/天TRAP = 凝血酶受體激活肽,氯吡格雷+ ASA,與

15、單核細胞結(jié)合的血小板簇,所有比較均提示p < 0.05,500,平均熒光素亮度,24 h,400,300,200,100,0,未治療,ASA單獨,氯吡格雷單獨,2 mM ADP,2024/3/24,18,停用氯吡格雷后伴發(fā)的炎癥反彈效應(yīng),長期（12個月）服用聯(lián)合抗血小板藥物的糖尿病患者停用氯吡格雷1個月后炎癥的生物指標顯著升高,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,,,,,,,,100,80,60,40,2

16、0,0,2.5,1.5,0.5,0.0,1.0,2.0,mg/dL,%,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,C-反應(yīng)蛋白 (mg/dL),P- 選擇素表達 (未刺激),P-選擇素表達 (2mM ADP 刺激),,,,,,,,,,,,,,,,,,<0.05,<0.001,<0.0001,Angiolillo DJ et al. Diabetes 2019;55:780,小結(jié),

17、炎癥和動脈粥樣硬化血栓形成血管炎癥與動脈粥樣硬化血栓形成事件相關(guān)炎癥生物標記可用于標記動脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險氯吡格雷75mg在各種動脈床，氯吡格雷一致具有抗炎癥益處聯(lián)合療法 (氯吡格雷 + ASA) 顯示對抗炎癥作用有益；停止氯吡格雷治療，抗炎益處可逆，強調(diào)了長期氯吡格雷治療的重要性,2024/3/24,20,ACS的抗血小板治療ACS的抗凝治療,2024/3/24,21,,氯吡格雷75mg：迄今為止，在超過92,000

18、患者中的獲益,急性心梗,非ST段抬高ACS,D/MI/CVAup to 1 yr,D/MI/CVAup to 1 yr,CREDO,PCI,MI后,20% ?,27% ?,9% ?,D/MI/CVAup to 3 yrs,Blocked artery 36% ?CVD/MI/UR: 20% ?,事件的高危因素,Mortality “Claim”,2024/3/24,22,波立維循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有力推進指南的發(fā)展PCI患者,1

19、.       Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2019;40:1366–1374..         Bertrand ME et al. Eur Heart J 2019;23;1809-1840..   &#

20、160;     Antman et al. 2019. ACC/AHA Practice Guidelines. ACC - acc.org, AHA - americanheart.org.         The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombo

21、lytic Therapy: Evidence-Based Guidelines. CHEST 2019;40(3): suppl.,,2024/3/24,23,波立維循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有力推進指南的發(fā)展未行PCI的急性冠脈綜合征,1.         Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2019;40:1366–1374.

22、2.         Bertrand ME et al. Eur Heart J 2019;23;1809-1840.3.         Antman et al. 2019. ACC/AHA Practice Guidelines. ACC - acc.org, AHA

23、 - americanheart.org4.         Antman et al. JACC Vol. 44, No. 3, 2019. Management of Patients With STEMI: Executive Summary August 4, 2019:671–719,,2024/3/24,24,PCI治療新進展：氯吡格雷負荷劑

24、量和療程,2024/3/24,25,關(guān)鍵問題,氯吡格雷最佳負荷劑量是什么?支架術(shù)后抗血小板藥物的療程?,2024/3/24,26,ARMYDA-2 研究：高劑量負荷量能減少事件的發(fā)生嗎?,,擬行PCI患者*,n=329,,R,,600mg氯吡格雷,300mg氯吡格雷,,,,,,,,,,,,,4-8小時,30 天,PCI,氯吡格雷75mg/天,氯吡格雷75mg/天,,Patti G. et al, Circulation. 201

25、9; 111:2099-2106,*: 包括非ST段抬高心梗和有冠脈造影指征的患者，最后共有255例行PCI,造影,n=126,n=129,2024/3/24,27,ARMYDA-2 研究顯示:高負荷劑量氯吡格雷明顯降低主要終點事件率,死亡、心梗及靶血管血運重建%,Patti G. et al, Circulation. 2019; 111:2099-2106,2024/3/24,28,P < 0.05 vs. 300 mg L

26、D,ALBION研究：高負荷劑量氯吡格雷起效更快,最大血小板抑制 (5 µM ADP),時間 (小時),(%) 抑制率,,,300 mg負荷劑量達到血小板最大抑制的時間縮短,,,,,,,,Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2019; 48:931-938.,2024/3/24,29,氯吡格雷不同負荷劑量的安全性比較,*按 GUSTO 分級定義,,,Montalescot G et

27、al. J Am Coll Cardiol 2019; 48:931-938.,,2024/3/24,30,,,,,ISAR-REACT2:氯吡格雷600mg負荷劑量＋Gp IIb/IIIa的作用,2022 名48小時內(nèi)非ST段抬高ACS行PCI患者,氯吡格雷：至少術(shù)前2小時600 mg負荷劑量,（直到出院. 75 mg/d 4周),Abciximab(n=1012),安慰劑(n=1010),主要終點：30天死亡、MI、緊急靶血管

28、血運重建次要終點：30天出血合并癥,,,,Kastrati A, et al. N Engl J Med 2019; 350:232-8,2024/3/24,31,ISAR – REACT2:,,時間（天）,臨床終點發(fā)生率 (%),,,,,,0,5,10,15,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,,安慰劑,阿昔單抗,,Adnan K, et al. JAMA. April 5， 2019; 1531-1538,

29、肌鈣蛋白>0.03ug/LLong rank P＝0.02,,,,,,肌鈣蛋白<0.03ug/LLong rank P＝0.98,對于600mg氯吡格雷預(yù)治療后施行PCI術(shù)的非ST段抬高的ACS患者，阿昔單抗能降低病人術(shù)后不良事件的發(fā)生風(fēng)險,阿昔單抗的療效主要表現(xiàn)在肌鈣蛋白水平升高的患者中,2024/3/24,32,“ARMYDA-2 研究結(jié)果支持在計劃行PCI術(shù)前常規(guī)使用600mg負荷劑量氯吡格雷，它會影響到冠脈介入的

30、臨床治療模式*,歐洲心血管協(xié)會心臟介入指南– Eur Heart J 2019; 26:804,無論是否行支架植入術(shù)， 2.5小時內(nèi)300mg氯吡格雷負荷量的預(yù)治療可能劑量不足。為了保證充分的抗血小板活性，應(yīng)該在介入治療前至少6小時使用氯吡格雷負荷量300mg， (CREDO 研究212 和TARGET 分析213)。 如果不能達到上述要求, 應(yīng)該在PCI前至少2小時服用氯吡格雷負荷量600mg，但目前該數(shù)據(jù)尚未完全發(fā)表 ( ARMY

31、DA-2研究) 94,214-216 。,2024/3/24,33,多項研究結(jié)果顯示：過早停用氯吡格雷是發(fā)生遲發(fā)性支架內(nèi)血栓獨立的主要危險因素,Jeremias et al, Circulation, 2019, 109(16), 1930-1932 30天時支架血栓 = 1.1%過早停用氯吡格雷 導(dǎo)致ST段抬高心梗的發(fā)生率增加30倍Ong et al. JACC 2019;45:2088-2092:1108-138個患者

32、中有5個發(fā)生遲發(fā)性血栓的患者在發(fā)生血栓形成時沒有服用氯吡格雷 持續(xù)使用雙重抗血小板藥物治療的患者沒有任何人發(fā)生遲發(fā)性血栓Kuchulakanti et al. Circulation 2019;113:1108-132974 名患者采用DES支架血栓的發(fā)生率 = 13%發(fā)生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率顯著高于沒有停藥氯吡格雷組的患者（36.8% vs. 10.1%; p<0.01),2024/3/24,34,,P

33、REMIER登記研究：DES后過早停用氯吡格雷或抵克立得后支架血栓的發(fā)生率、預(yù)測因子和結(jié)局,2498 心梗患者500 藥物支架術(shù)患者離院時在服用氯吡格雷或抵克立得隨訪一年,Spertus JA et al. Circulation. 2019; 113:2803-2809,30天內(nèi)停用氯吡格雷或抵克立得的事件發(fā)生率,,,,2024/3/24,35,早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加,停用氯吡格雷,持續(xù)使用氯吡格雷,,P<0.

34、01,死亡率,月,PREMIER登記研究顯示：,Spertus JA et al. Circulation. 2019; 113:2803-2809,2024/3/24,36,n=502*,氯吡格雷＋ASA,BASKET與BASKET-LATE研究,,*: 藥物支架包括Cypher®和Taxus®支架兩組,,PCI 術(shù)后6個月 無 事件者,n=746,,,使用DES者,使用BMS者,,,,,,,,,,,,,6個月,1

35、2個月,停止使用氯吡格雷,n=244,n=826PCI,BASKET,BASKET-LATE,Christoph Kaiser, et al. Lancet 2019; 366: 921–29J. Am. Coll. Cardiol., 2019, 48(1), CS7-CS8,BASKET: 比較BMS與DES 6個月內(nèi)的臨床效果 BASKET-LATE: 對6個月內(nèi)無事件發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，進一步隨訪12個月,202

36、4/3/24,37,,BASKET研究結(jié)果,術(shù)后6個月內(nèi)：DES 組的主要終點事件(心血管死亡/MI/TVR)* 的發(fā)生率明顯低于BMS組DES 7.2％ vs. BMS 12.1％， p=0.02,J. Am. Coll. Cardiol., 2019, 48(1), CS7-CS8,2024/3/24,38,停用氯吡格雷后1年內(nèi)（術(shù)后7-18個月）DES組主要心血管事件發(fā)生率是BMS組的 2-3倍,,,,,,,4,3,2,1

37、,0,%,P= 0.05,0.14,0.23,2.4,2.6,1.3,0.8,1.4,0.8,2,7,2,12,3,13,n=,血管造影確認血管事件,血栓相關(guān)臨床事件,所有血栓相關(guān)事件,BMS,DES,,,,,,,,,BASKET-LATE研究結(jié)果,J. Am. Coll. Cardiol., 2019, 48(1), CS7-CS8,2024/3/24,39,0.07,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.06,0.05,0

38、.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,0.14,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡 / MI (%),TVR (%),隨訪 (月),BMS,BMS,DES,DES,P=0.06,P=0.02,,,,,A,B,盡管DMS可以降低TVR*, 但停用氯吡格雷

39、后DMS的死亡/MI增加,,隨訪 (月),* TVR＝因再狹窄的靶血管血運重建,J. Am. Coll. Cardiol., 2019, 48(1), CS7-CS8,2024/3/24,40,BASKET-LATE 結(jié)論,停用氯吡格雷之后,遲發(fā)的支架內(nèi)血栓相關(guān)事件:在接受藥物涂層支架(DES)患者中的發(fā)生率是使用裸金屬支架患者的 2-3倍.相對于非血栓相關(guān)性事件, 發(fā)生心源性死亡/心梗的風(fēng)險是4 倍.停用氯吡格雷后一年

40、, 仍有事件發(fā)生; 并且在以往有過MI, 需要GPI治療或是以前有過DES植入的患者中發(fā)生的頻率更高.2. 由此推算, 在臨床實際操中 , 如PCI術(shù)后6個月停用氯吡格雷, 藥物涂層支架(DES)的應(yīng)用在6個月時,可以避免 5 起靶血管血運重建,但是會造成 3.3 起遲發(fā)的死亡或MI,2024/3/24,41,總 結(jié),高負荷劑量氯吡格雷（600mg）較標準負荷劑量氯吡格雷（300mg)起效更快，能達到更高的血小板抑制作用更高負

41、荷劑量是否可以有更好的抗血小板作用需要進一步研究對植入藥物支架的患者，僅使用6個月的氯吡格雷是不夠的,2024/3/24,42,ACS的抗血小板治療ACS的抗凝治療,2024/3/24,43,ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在,NSTE-ACS 非介入治療STE-ACS非介入治療ACS PCI 治療,2024/3/24,44,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療—現(xiàn)有的認識,指南推薦(AHA/ACC 2019)*應(yīng)在A

42、SA和/或氯吡格雷的基礎(chǔ)上同時應(yīng)用抗凝治療,包括皮下注射LMWH及UFH靜脈給藥(I A)對于UA/NSTEMI患者, 作為抗凝劑,相對與UFH而言,依諾肝素應(yīng)作為首選用藥(除非24小時之內(nèi)準備進行CABG)(IIa, A),* ACC /AHA Practice Guideline 2019, acc.org, americanheart.org,2024/3/24,45,OASIS 5:20,078名患者,ACS 24小時之

43、內(nèi), 在基礎(chǔ)治療上戊聚糖鈉2.5mg, sc. o.d. 依諾肝素1mg/kg sc. bid.在9天時:戊聚糖鈉組死亡/MI/再介入發(fā)生率與依諾肝素組相似但嚴重出血減少.1個月和6個月隨訪:戊聚糖鈉組的死亡率下降.對NSTE-ACS，PCI患者的獲益和導(dǎo)管內(nèi)血栓形成問題值得注意.,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療—新的證據(jù),2024/3/24,46,OASIS 5提醒我們要避免出血、改善療效、降低死亡率

44、還存在的問題：出血定義、給藥、以及在OASIS 5中與PCI相關(guān)的問題Fondaparinux概念總的看上去不錯，看上去有希望,OASIS 5：發(fā)表在NEJM上,2024/3/24,47,ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在,NSTE-ACS 非介入治療STE-ACS非介入治療ACS PCI 治療,2024/3/24,48,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—現(xiàn)有的認識,在ST

45、EMI治療中, 低分子肝素LMWH 如不與溶栓藥物合用,未顯示出臨床益處.與非特異性溶栓藥物聯(lián)用,就再灌注指標及30天臨床結(jié)果,依諾肝素與UFH作用相當.同纖維蛋白特異性溶栓藥物聯(lián)用,與UFH相比,依諾肝素減少聯(lián)合終點事件 的發(fā)生, 這主要是由于依諾肝素降低了30天時再梗死的發(fā)生.聯(lián)合應(yīng)用LMWH與溶栓藥物在出血不良反應(yīng)方面, 與UFH 相當.,Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation M

46、yocardial Infarction8 Feb. 2019, the annuals. Com, DOI 10.1345/aph.1E177,普通肝素和LMWH作為ST段抬高、阿司匹林治療的急性心梗患者的溶栓輔助治療一項隨機試驗的薈萃分析Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated P

47、atients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction A Meta-Analysis of the Randomized Trials,結(jié)論：阿司匹林治療的STEMI患者接受溶栓處理，靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素并未顯示出能預(yù)防再梗或死亡。與安慰劑相比，LMWH治療4－8天可降低再梗率約四分之一，降低死亡達10%，LMWH直接和UFH相比的話，再梗率幾乎降低50%。這些數(shù)據(jù)表明在

48、這種情況下LMWH應(yīng)作為首選抗凝治療。,Circulation. 2019;112:3855-3867,,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入性治療—新的證據(jù),2024/3/24,50,ACS抗凝治療：,ExTRACT – TIMI 25 結(jié)論:依諾肝素與UFH相比,對STEMI行溶栓治療患者,無論PCI與否,均可 顯著獲益( 降低30天時的死亡或心梗復(fù)發(fā) 17%)綜合有效性-安全性: 依諾肝素治療優(yōu)于UFH策略.OASIS

49、6結(jié)論:應(yīng)用戊聚糖鈉相對與安慰劑/UFH, 30天時的死亡/非致死性MI的相對危險度降低14%.此相對危險度降低的利益直到3-6個月仍然存在.在第9天時,嚴重出血較安慰劑有減少趨勢.嚴重出血的各項組成在兩組間沒有顯著區(qū)別,尤其是顱內(nèi)出血,兩組無區(qū)別,但是戊聚糖鈉組急性心包填塞的發(fā)生率明顯降低.,STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),2024/3/24,51,ExTRACT -- TIMI 25Enoxaparin and Thr

50、ombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment Thrombolysis in Myocardial Infarction – Study 25依諾肝素聯(lián)合溶栓藥再灌注治療急性冠脈綜合征N Engl J Med. 2019 Apr 6; 354(14):1477-88,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),2024/3/24,52,

51、,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),STEMI < 6 小時符合溶栓指征,,醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 負荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時以上,依諾肝素< 75 y : 30 mg 負荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h (出院或≤8天)≥ 75 y : 無負荷劑量

52、 皮下 0.75 mg/kg q12h (出院或≤8天)CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲雙模擬期,30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件,阿司匹林 (ASA),,,,97 % 在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 中位住院時間10天,N=20,506,TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen act

53、ivator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,2

54、024/3/24,53,,依諾肝素與UFH相比出血風(fēng)險較高，但這種嚴重出血的發(fā)生率是既往研究中最低的,% 嚴重出血的患者,住院時間(薈萃分析),30 天ExTRACT-TIMI 25,,住院時間(薈萃分析),30 天ExTRACT-TIMI 25,44%,,36%,,1 Eikelboom JW et al. Circulation 2019;112:3855–67,2024/3/24,54,ExTRACT-TIMI25, O

55、ASIS –6, 對臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義:,STEMI患者臨床抗凝治療時間應(yīng)該延長(至8天):ExTRACT-TIMI25, OASIS 明確顯示: 住院期間持續(xù)抗凝十分必要.PCI患者的抗凝藥物選擇 – 依諾肝素 : ExTRACT-TIMI25 –依諾肝素與普通肝素相比，30天能降低死亡/非致命性心梗的風(fēng)險23%, 同不增加嚴重出血風(fēng)險OASIS6試驗來說，在亞組中顯示， 戊聚糖鈉組患者似乎沒有任何獲益。該藥不適合做介入的患

56、者臨床應(yīng)綜合考慮比較研究結(jié)果:1.OASIS 6中的主要獲益源自fondaparinux和安慰劑的比較在ExTRACT TIMI 25中，依諾肝素與普通肝素組相比，30天時死亡/MI的相對風(fēng)險下降達到17%，有顯著性差異2. ExTRACT試驗中，普通肝素的中位治療時間為2天 OASIS 6中四分之一的患者實際接受普通肝素治療的時間少于1天！,2024/3/24,55,ACS抗凝治療新進展：過去和現(xiàn)在,NSTE-ACS 非

57、介入治療STE-ACS非介入治療ACS PCI 治療,2024/3/24,56,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療—現(xiàn)有的認識,LMWH單藥用于擇期或急診PCI:PCI術(shù)前常按照1mg/kg 的劑量靜脈推注在有效性和安全性方面, 與普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性靜脈推注低劑量 (0.5 mg/kg 靜脈推注) 同樣安全有效，而且可立即 拔鞘(Choussat et al.),LMWH聯(lián)用GPIIb/IIIa

58、抑制劑用于擇期或急診PCI: 常按0.5–0.75 mg /kg 的劑量靜脈推注 (低于 不 與GPIIb/IIIa抑制劑合用的劑量) 與 abciximab聯(lián)合應(yīng)用，其有效性和安全性與隨機PCI試驗所明確的普通肝素聯(lián)合abciximab 治療的有效性和安全性 具有可比性,對介入治療中應(yīng)用LMWH 的評價較少, 和UFH相比,LWMH的安全性和優(yōu)越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公認, 但目前尚未推薦在ACS介入治療中. 然

59、而臨床文件顯示 (依諾肝素是研究最多的LMWH):,2024/3/24,57,SYNERGY 在計劃進行早期介入治療的非ST段抬高的高危的ACS患者中, 依諾肝素與普通肝素的比較研究一開始即使用依諾肝素的病人有著預(yù)后較好持續(xù)使用依諾肝素的病人有著預(yù)后較好不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室)的病人 有著好的預(yù)后在依諾肝素治療基礎(chǔ)上,醫(yī)生可以毫不猶豫地為病人 行PCI交替使用抗凝藥物增加出血機會,ACS抗凝治療：

60、NSTE-ACSPCI治療--現(xiàn)有的認識,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療—現(xiàn)有的認識,確診不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心梗，開始 LMWH* 治療,常規(guī)早期介入策略或保守策略隨后進行急診PCI,末次皮下給藥后8小時內(nèi)開始插管1,末次皮下給藥后8小時至12小時之間開始插管,± GP IIb/IIIa,+ GP IIb/IIIa,– GP IIb/IIIa,無需加用普通肝素或LMWH*3,普通肝素50 U/kg，旨在

61、將 ACT控制在 200－250 s,加用依諾肝素0.3 mg/kg 靜脈推注4,加用依諾肝素 0.3 mg/kg 靜脈推注4,5,普通肝素 60 U/kg，旨在將 ACT 控制在250-300 s,,,,,,,,,,,Am Heart J. 2019, 144 (4):615-624,患者從保守治療轉(zhuǎn)向手術(shù)時 LMWH抗凝策略的轉(zhuǎn)變(專家組共識）,2024/3/24,59,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療—新的證據(jù)確鑿 S

62、TEEPLE,SafeTy and Efficacy of Intravenous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An InternationaL Randomized Evaluation,依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國隨機評估研究,2024/3/24,60,STEEPLE 研究,Luis Gruberg , Europe

63、an Society of Cardiology 2019 Congress,3,528例擬行擇期經(jīng)股動脈PCI 病人,隨機化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制劑分層,IV. 依諾肝素 0.5mg/kg,IV. 依諾肝素 0.75mg/kg,普通肝素70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制劑（ACT（凝血活化時間）300-350秒）50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制劑

64、（ACT 200- 300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要終點 PCI術(shù)后48小時內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴重及輕度出血發(fā)生率,次要終點 PCI 手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-X、ACT達標）復(fù)合終點：術(shù)后48小時內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、30

65、天內(nèi)死亡、非致命性心梗、 接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率復(fù)合終點：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率復(fù)合終點：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,2024/3/24,61,主要終點——非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率,嚴重出血,輕度出血,嚴重和輕度出血,病人比例（％）,依諾肝素組（0.5mg/kg和0.75mg/kg）嚴重出血的病人比例較普通肝素組下降 57％,Luis Gruberg ,

66、European Society of Cardiology 2019 Congress,2024/3/24,62,STEEPLE研究表明: 在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素， 比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件,在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件，尤其是重度的出血事件在擇期PCI治療的病人中，依諾肝素的抗凝效果至少和

67、普通肝素相似在臨床上，依諾肝素比普通肝素使用更方便PCI開始前只需靜脈使用一次不論使用或不用GP IIb/IIIa抑制劑的病人，無需調(diào)整劑量無需監(jiān)測抗凝指標在導(dǎo)管手術(shù)中使用普通肝素需監(jiān)測ACT這一并不很可靠的指標，因此依諾肝素是替代普通肝素的選擇 在介入術(shù)中LMWH（依諾肝素）有望成為未來抗凝治療的標準,2024/3/24,63,克賽－ 在NSTEMI唯一被指南推薦的低分子肝素,克賽® －唯一一個被ACC/A

68、HA 指南推薦、用于治療不穩(wěn)定心絞痛和非ST段心梗的低分子肝素“對UA/NSTEMI病人，作為抗凝劑，相對于普通肝素而言，依諾肝素應(yīng)作為首選用藥” （證據(jù)A）,“Enoxaparin is preferable to UFH as an anticoagulation in patients with UA/NSTEMI,unless CABG is planed within 24 hours (level of evidence

69、A)”,2024/3/24,64,PCI輔助抗栓治療的中國專家共識,2024/3/24,65,PCI輔助抗栓治療的中國專家共識,共識草案起草人：孫藝紅專家共識審核人：胡大一教授專家委員會成員：霍勇、沈衛(wèi)峰、蓋魯粵、方全、呂樹錚、陳韻岱、喬樹賓、王雷、韓雅玲、陳紀言、高煒、李為民、萬征、傅向華、何青、葛均波、方唯一、何奔、李新明,2024/3/24,66,PCI輔助抗栓治療的中國專家共識,抗血小板治療,2024/3/24,67,PCI

70、術(shù)前,穩(wěn)定性冠心?。核杏媱澬蠵CI的患者均應(yīng)該盡早開始在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷75mg/日。   NSTEMI患者：不論是否決定進行PCI治療，均應(yīng)立即給予300mg氯吡格雷負荷劑量。CURE、PCI CURE和CREDO研究（300mg負荷劑量＋75mg/日）均證實及早應(yīng)用氯吡格雷可降低PCI術(shù)前和術(shù)后的缺血事件發(fā)生率，即使是對需要進行CABG手術(shù)的患者，可能獲益超過風(fēng)險。STEMI患者：CLARITY

71、（負荷劑量300mg）和COMMIT/CCS-2（無負荷劑量，75mg每天一次）研究均顯示阿司匹林氯吡格雷比單用阿司匹林更加有效。如進行直接PCI或植入支架需要再次服用負荷劑量。PCI-CLARITY研究，證實即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前應(yīng)用氯吡格雷（負荷300mg）可使死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)或腦卒中減少38％。PCI-CLARITY研究，氯吡格雷負荷劑量預(yù)處理能顯著降低STEMI患者PCI術(shù)前和術(shù)后的心血管死亡及缺血事件的發(fā)生，