病例討論五例was、xla、xcgd、ladi、鋅缺乏癥

1、病 例 討 論－1,一、病歷補(bǔ)充：1.病史:患兒因反復(fù)皮膚淤點(diǎn)4+月,鼻衄6次，濕疹伴膿皰10天入院。生后1月開始反復(fù)大便帶血絲，并有濕疹伴反復(fù)皮膚感染。2.家族史:患兒為雙胎之大，小雙有類似表現(xiàn)。第一胎男孩有類似 出血、濕疹、感染病史，7月死于“敗血癥”；一舅舅幼年死亡，死因不明。3.體檢:面部、軀干較多濕疹樣皮疹，散在膿點(diǎn)?？谇徽衬び谐鲅c(diǎn)。淺表淋巴結(jié)未捫及。,二、實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血常規(guī): MPV測不出（正常6.43~1

2、0.27fl）。2.血塊退縮不良。 3.免疫學(xué)檢測: 1) 淋轉(zhuǎn): PHA刺激SI=10.8(正常>15) LPS 刺激SI=3.0 (正常>1.5) 2)淋巴細(xì)胞分類：CD3 32%(59.4-84.6), CD4 29% (28.5-60.5),CD8 6% (11.1-38.3), CD4/CD8 4.83(0.9-3.6),CD19 16% (6

3、.4-22.6), CD56 52%(5.6-30.9),,,4.掃描電鏡:患者外周血淋巴細(xì)胞很少，T細(xì)胞表面微 絨毛較健康對照明顯減少、短小，并有微絨毛缺乏（光頭淋巴細(xì)胞）?；颊哐“迳?，直徑明顯小于健康對照（正常2~4?m），血小板表面微絨毛少。,三、初步診斷： Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）依據(jù)：男性嬰兒，自幼出現(xiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)，濕疹和反復(fù)感染，起病緩，病史長。有類似家族史。血小板持續(xù)

4、減少，血小板體積小，免疫功能異常。掃描電鏡有典型的淋巴細(xì)胞微絨毛減少或缺乏，血小板直徑小。,四、基因診斷:Wiskott-Aldrich綜合征的病變基因位于 Xp11.22-23，稱WASP基因，由12個(gè)外顯子組成。經(jīng)PCR擴(kuò)增基因組DNA中各個(gè)外顯子，并進(jìn)行序列測定，可確定WASP的突變位點(diǎn)，從基因水平診斷WAS綜合征，并篩選攜帶者。,,,,,PH,GBD,PRR,ARP,1 8 105

5、 230 257 312 404 430 489 502,1 8 105 230 257 312 317 444,,,PH,GBD,DNA

6、 氨基酸 突變 改變,雙胎 950delC 317fs×444 317 CCA→CAC 444 CTG →TGA

7、 P→H L →stop,,正常,本病例WASP基因的第10外顯子，950位核苷酸的“C”缺失，從317位氨基酸 開始發(fā)生移碼突變（P， CCA?CAC， H），并于444位氨基酸提前終止翻譯過程（L，CTG ? TGA，stop)， 產(chǎn) 生異常、失功能的WASP。其母親為異?；虻臄y帶

8、者(wt/mt)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,WASP基因分析,,WASP 基因突變和WAS,▲ ▲,●,●,950delC,IVIS+1G>T,E452X,Wiskott-Aldrich綜合征(WAS),一、概述: WAS為性連鎖隱性遺傳的原發(fā)性免疫缺陷病。發(fā)病率：1/1百萬~1/4百萬，6月以內(nèi)男嬰。二、臨床表現(xiàn)：血小板減少性出血：持續(xù)性，難治性，致死性。濕疹和過

9、敏：輕重不一，可有食物、藥物過敏。反復(fù)感染：類型、程度各異，上感、中耳炎、鼻 竇炎、肺炎、感染性腹瀉、腦膜炎、敗血癥、 各種病毒感染。,自身免疫性疾?。貉苎?、HSP、腎炎等。惡性疾?。呵嗌倌?、成人患者（平均9.5歲）。三、實(shí)驗(yàn)室檢查血小板：10~40×109/L，PLT小,MPV<6.43fl。貧血：缺鐵性貧血。淋巴細(xì)胞: B細(xì)胞：Ig水平不同稱度異常（ IgM?，IgG可 正常，IgA

10、 ? ，IgE ? ?） ，血型、多糖抗體 滴度低下。B細(xì)胞數(shù)正常、增殖功能正常。,T細(xì)胞：T細(xì)胞數(shù)減少（各亞群均減少），增殖功能降低（PHA、抗CD3刺激）。遲發(fā)性皮膚反應(yīng)差。其他實(shí)驗(yàn)室異常：血沉、CRP、溶血性貧血。掃描電鏡，WASP基因分析確診。四、診斷、鑒別診斷：1）典型三聯(lián)征者（血小板減少、濕疹、免疫缺陷）診斷容易，表現(xiàn)不典型（僅有性連鎖血小板減少(XLT) ）者診斷困難。2）WAS與XLT為同一基因（WAS

11、P）不同突變所致的疾病，其區(qū)別見表1：,,,表1 WAS表型評分系統(tǒng),,,XLT WAS評分 1 2 3 4 5血小板減少 +

12、 + + + +小血小板 + + + + +濕疹 — (+) b +

13、 ++ c +/++ c免疫缺陷 —/(+) a (+) b + + +感染 — (+) b + +/++ c +/++ c自身免疫性疾病

14、 — — — — + 和/或惡性疾病a:缺如或輕度。b:輕度或暫時(shí)濕疹，輕度、不頻繁的感染，沒有并發(fā)癥。c:嚴(yán)重、難以控制的濕疹、危及生命的感染,,,,,,WAS例5，男，10月，家族史陽性，2004年4月5日入院,,,例 起病 診斷 出 濕 感 家 血小板

15、 免疫學(xué)檢查 評 族 （?109 MPV IgG IgA IgM IgE 淋轉(zhuǎn)（SI） 骨髓常規(guī) 掃描電鏡號 年齡 年齡

16、 血 疹 染 史 /L） （fL） （g/L）（g/L）（g/L）(IU/mL）PHA LPS 分 1 4d 37d +～++a ++ + + 36～86 ?～7.7 7.70 0.38 1.20 nd 12

17、 0.5 增生性骨髓象 未測 42 出生 11m +～++ a ++ +～++ a + 11～25 ? 13.20 1.20 1.40 未測 未測 未測 刺激性骨髓象 未測 4 3 10d 1y5m + ++ +～++ a ? 22～47 ?

18、 未測 未測 未測 未測 未測 未測 符合ITP骨髓象 未測 44 1m 9m +～++ a +~++ +～++ + 40～73 ?～7.3 5.16 0.78 0.38 532 4.4 3.9 未測 淋巴細(xì)胞微絨毛異常 45 1m 9m +～++ a +~++

19、 +～++ a + 15～68 ? 6.40 0.85 0.38 823 10.8 3.0 未測 淋巴細(xì)胞微絨毛異常 46 1m 2y ++ a ++ a ?～++ ? 11～27 ? 13.10 1.79 1.34 293 28.1 1.0 符合ITP骨髓象 血小板小、淋巴細(xì)胞異常 4 7

20、5m 3y6m +～++ a ++ a ?～++ ? 24 ? 11.66 2.25 0.34 27.7 未測 未測 符合ITP骨髓象 血小板小、淋巴細(xì)胞異常 48 出生 7m ++ a ++ a ?～+ + 5～30 ? 未測 未測 未測 未測 未測 未測 符合ITP骨髓象 未測

21、 4 9 1m 10m +～++ ++ a +～++ a + 24～29 ? 6.28 1.44 1.15 584 12 2.0 符合ITP骨髓象 淋巴細(xì)胞微絨毛異常 4 注：a: 主訴癥狀 +: 中度/陽性 ++: 重度 ?: 不能測出 nd: 未測 ITP: 特發(fā)性血小板減少性紫癜,9例WAS患者

22、評分及實(shí)驗(yàn)室檢查,,,,,例 基因型號 外顯子/內(nèi)含子 突變 密碼子變化 突變類型 攜帶者  4 外顯子10 984delC P317fs×444 缺失 母親

23、 5 外顯子10 984delC P317fs×444 缺失 母親 6 外顯子11 1388G>T E452× 無義 無 7 內(nèi)含子1

24、 IVIS+1 G>T L44后拼接錯(cuò)誤 拼接錯(cuò)誤 母親,4例WAS患者及其母親WASP基因序列分析,,,,,,,五、發(fā)病機(jī)理： 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)WAS與XLT均是WASP基因突變所致 ，故認(rèn)WAS和XLT是同一疾病的不同表現(xiàn)形式。其 確切的發(fā)病機(jī)理不清楚。1）WASP的結(jié)構(gòu)與功能：WASP基因含1543 個(gè)鹼基，編碼502個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。在 造血細(xì)胞各系列中

25、表達(dá)，是一種胞漿蛋白, 參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組織和 血小板聚集功能。見圖1。,,Cell surfacemembrane,LFA1/CR3/uPA - R,,,,圖1 WASP與細(xì)胞信號傳導(dǎo),,六、治療和預(yù)后：治療：抗生素抗感染、IVIG預(yù)防感染；多數(shù) 用激素、輸血小板、IVIG治療血小板減 少效果不佳。新近報(bào)道用長春新堿、甲 基強(qiáng)的松龍、IVIG 1次/

26、月治療7年有效的 1 例報(bào)道。根本的治療方法是骨髓(干細(xì) 胞)移植。預(yù)后：多數(shù)WAS病人預(yù)后差，未進(jìn)行骨髓移 植者多在6歲內(nèi)死亡，以嚴(yán)重感染、顱內(nèi) 出血為常見死因。,,,,謝謝！,,,外祖母生育情況：G1P1：男，1965年出生，7個(gè)月時(shí)出“麻疹”死亡。G2P2：男，1966年出生，4歲時(shí)腿痛、發(fā)燒，診斷 “ 小兒麻痹癥”，一側(cè)腿癱瘓，5+歲患“重感

27、冒” 生病1天死亡。G3P3：女（患者母親），1968年出生，健康。G4P4：男，1970年出生，1歲時(shí)腹痛、嘔吐，服藥 1天死亡。病前身體好。G5P5：男，1973年出生，1+個(gè)月開始發(fā)熱、咳嗽， 患“肺炎”，1次/月，8歲時(shí)因發(fā)熱、咳嗽死亡。G6P6：女（患者小姨），1975年出生，健康。 已婚，生育一子，1歲，有反復(fù)感染史。,,,,,,？,11歲 9月

28、 5歲,7月 5歲 1歲 8歲,XLA患者家譜,？,,,,,,,2. 住院經(jīng)過： 入院當(dāng)天發(fā)現(xiàn)T40.2℃，P160次/分，R48次/分，呼吸急促，鼻翼輕扇動，唇周發(fā)紺，有吸氣性三凹征，雙肺可聞及較多中細(xì)濕羅音，左下肺為甚，雙下肢明顯跛行，右側(cè)顯著，右髖皮溫較高，無紅腫，輕壓痛。左下肢肌力正常。診斷：重癥肺炎，敗血癥，中毒性心肌炎，右髖關(guān)節(jié)炎，輕度營養(yǎng)不良，營養(yǎng)性貧血，轉(zhuǎn)入內(nèi)2病房治療。次日發(fā)熱，咳

29、嗽、氣急，發(fā)紺加重，心音低鈍，肝肋下3cm，血象高，給氧、加強(qiáng)抗感染、輸IVIG、降低心臟前后負(fù)荷,糾酸補(bǔ)液等治療，痰培養(yǎng)+涂片：銅綠假單胞菌，用泰能治療1天轉(zhuǎn)入ICU，P170次/分，R71次/分，BP80/50mmHg，面色青灰，口唇發(fā)紺，氣急明顯，反應(yīng)差，雙肺散在中細(xì)濕鳴，肝肋下3cm，考慮有呼吸衰竭，上呼吸機(jī)輔助呼吸，氣管導(dǎo)管內(nèi)痰多，痰液粘稠，黃色為主，多次灌洗、吸痰后氣急緩解。有過球結(jié)合膜水腫，腹瀉、腹脹，考慮有多器官功能衰竭

30、。,,,,,,,12天后改鼻導(dǎo)管給氧，有氣急、陣咳、有痰，無發(fā)紺，肺部有細(xì)濕鳴及輕微呼氣性喘鳴。經(jīng)抗感染（馬斯平+丁卡）、輸紅細(xì)胞懸液50－100ml/次，3次；白蛋白25ml /次，4次；B型血漿50－100ml/次，12次；全血100ml/次，2次；IVIG 5g /次，6次）等綜合治療。住院34天病情基本控制家屬要求出院。出院診斷：1.右側(cè)髖關(guān)節(jié)炎，2.重癥肺炎，3.呼吸系統(tǒng)功能衰竭，4.中毒性心肌炎，5.中毒性肝炎，6.低鉀

31、血癥，7.低鈣血癥，8.代謝性酸中毒，9.敗血癥，10.營養(yǎng)不良，11.感染性貧血，12. X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA），13.心血管系統(tǒng)功能衰竭，14.低鈉血癥，15.低鎂血癥，16.低蛋白血癥，17.胸腔積液。,,二. 初步診斷： X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)1.臨床診斷依據(jù)：自幼（生后4-12月）反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染： 肺炎、髖關(guān)節(jié)炎血清免疫球蛋白顯著減少B細(xì)胞缺乏（1%）B

32、細(xì)胞功能障礙：抗體反應(yīng)缺乏。2.分子診斷：Btk蛋白及其mRNA表達(dá)Btk基因分析,,,,,Btk基因: 定位于Xq21.3-Xq22, 包括19個(gè)外顯子（exon），編碼659個(gè)氨基酸，分子量為77kD的蛋白，含五個(gè)功能區(qū)。該酶屬胞漿酪氨酸激酶家族，除T細(xì)胞、漿細(xì)胞外，幾乎所有骨髓來源的細(xì)胞均表達(dá)此酶。 Btk基因序列分析可明確XLA診斷，發(fā)現(xiàn)攜帶者、進(jìn)行產(chǎn)前診斷。,,A347P,I

33、VS14 –2 A>G,,,XLA病例1 ，5歲,,,,,,XLA病例2，4歲,,,,,XLA病例3，19歲,,XLA病例3，19歲，關(guān)節(jié)炎,,XLA病例3，19歲，腦膿腫、咽喉壁、椎前膿腫,病人 目前 起病診斷 Ig (g/L)免疫球蛋白 B細(xì)胞 編號 年齡 年齡年齡IgGIgMIgA (%)臨床表現(xiàn) P1 11 y

34、 2 y4 y0.350.10.05 0 反復(fù)肺炎，關(guān)節(jié)炎P2 11 y 1 y7 y0.10.010.03 0 反復(fù)肺炎，關(guān)節(jié)炎P3 8 y 3 y7 y0.20.30.49 0 反復(fù)肺炎，關(guān)節(jié)炎P4 16 y 8 m4 y2.90.160.08

35、 0 反復(fù)肺炎，中耳炎 腸炎, 骨髓炎, 脊髓灰質(zhì)炎P5 7 y 1y7 y1.20.160.21 0 反復(fù)肺炎，腦膜炎P6 20 y 3 m9 y0.880.020.17 0 反復(fù)肺炎，腦膜炎P7 10 y 1 y6 y3.00.210.31

36、 0 反復(fù)肺炎，皮膚感染Abbreviations: y; year(s), m; months.,,,,,可疑XLA病人臨床特征,,,,,,XLA患兒臨床特征,,一、概述：是一種由原B細(xì)胞向前B細(xì)胞分化障礙，導(dǎo)致的選擇性體液免疫缺陷病。是由于X染色體上Bruton’s酪氨酸激酶(Btk)基因突變所致。二、臨床特征：男性，生后4-12月開始反復(fù)、嚴(yán)重化膿性細(xì)菌感染（肺炎或重癥肺炎、中耳炎、鼻竇炎、關(guān)節(jié)

37、炎、敗血癥等） ，扁桃體和腺樣體很小或缺如，淺表淋巴結(jié)不能觸及；外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞? 1%，血清Ig （IgG、A、M、E）濃度極低或測不出。多數(shù)家族中母系有類似男性患者或有早年夭折的男孩。,X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）,B cell development and defect in XLA,,,,治療：1.定期IVIG替代療法：0.5-1g/kg/4周，使血 清IgG>6-14g/L，無感染，無咳嗽，

38、咯痰。2.抗生素：預(yù)后：1.正規(guī)IVIG治療：已有活到成年報(bào)道。2.未接受正規(guī)IIVIG治療：>50%慢性肺部感 染，常有阻塞性肺部疾病或肺心病等。,,,,三、治療及預(yù)后,,,,謝謝！,,,,,一、病史特點(diǎn)：1. 男，3y5m，因反復(fù)全身多部位感染3+年，間斷發(fā)熱8月住我院。起病早，病程長、病情反復(fù)、遷延。2. 自生后3+m接種卡介苗后反復(fù)出現(xiàn)腋下、頸部、臀部、腹股溝包塊，有的破潰、流膿，肛周、陰囊紅腫，破潰；反

39、復(fù)發(fā)熱、咳嗽，咯痰；反復(fù)口腔潰瘍、上腹痛、腹瀉、尿痛。3. 多次胸片示“雙肺門淋巴結(jié)結(jié)核”，左腋下淋巴結(jié)鈣化，兩下肺條片狀實(shí)質(zhì)浸潤影或 “多團(tuán)塊狀改變” 。多次B超：肝大，脾大，脾內(nèi)有低密度回聲區(qū)，胰頭“淋巴結(jié)” 增大，右中腹數(shù)個(gè)1cm腸系膜“淋巴結(jié)”；少量心包積液。,病 例 討 論－3,,,,,,大便：膿細(xì)胞。尿培養(yǎng)：白色念株菌生長。頸淋巴結(jié)活檢：結(jié)核性淋巴結(jié)炎。骨髓：感染性骨髓象。 結(jié)核抗體（-）。曾診斷：“尿布皮疹”，“卡介苗接

40、種后合并癥”， “臀部注射后感染”，“肺炎”，“頸淋巴結(jié)炎”，“頸淋巴結(jié)結(jié)核”，“淋巴瘤待排”， “真菌感染（肺、尿道，敗血癥）”，“口腔潰瘍”，“卡氏肺囊蟲肺炎”?！霸l(fā)性免疫缺陷病”，“缺鐵性貧血”，“營養(yǎng)不良I 度”。采取抗癆、抗生素、抗真菌、IVIG等治療，效果不理想。4. 家族史：有1正常哥哥。其母親有1兄1弟早年夭折（均在新生兒期死亡），其外祖母大約有2-3兄弟早年夭折，年齡、死因不明。,,,,,5. 入院體檢：T36.7

41、℃，P120次/分，R38次/分，W 12Kg，H 85cm。營養(yǎng)發(fā)育稍差，神清，精神可，面色稍蒼白，頭、頸、四肢、軀干、肛周、陰囊有多處疤痕，直徑1~2.5cm。淺表淋巴結(jié)數(shù)個(gè)，活動。氣管居中。眼、耳（-），輕微鼻塞，少許膿性分泌物?？谇徽衬す饣诮怯行?，咽稍充血，扁桃體I?。雙肺呼吸音稍粗，無羅音，心音有力，腹軟，肝肋下2cm，劍下3.5cm，質(zhì)軟，緣銳，脾肋下5cm，質(zhì)中。四肢活動自如。有包莖。神經(jīng)系統(tǒng)（-）。,,,,,,血

42、常規(guī)：WBC 11.3×109/L, N0.36, L0.61, E0.03, HGB105g/L, PLT 238 ×109/L。EBV-IgG（+++），CMV-IgG（+）。痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。痰培養(yǎng)：副流感嗜血桿菌，卡他布蘭漢氏菌。B超：1.脾臟腫大，其內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常。胸片：兩肺廣泛間質(zhì)性改變并少量胸膜影；心影（－）。胸、腹CT：1.兩肺（以右肺為主）以中

43、央?yún)^(qū)為主間質(zhì)性改變，沿肺周邊帶見散在細(xì)小結(jié)節(jié)及小結(jié)段肺充氣過度。2.胸內(nèi)淋巴結(jié)大及左腋窩鈣化淋巴結(jié)。3.脾大，脾下極內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)影，性質(zhì)待定。4.肝、雙腎、胰未見形態(tài)及密度異常，腹腔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)影，唯部分小腸淤脹、積氣、積液。,二、主要實(shí)驗(yàn)室檢查,,,,,,血清 IgG 18.74g/L（6.69-10.39 g/L） IgA 2.42 g/L（0.58-1.09 g/L） IgM 3.

44、09 g/L（1.10-1.8 0g/L） IgE 52.4IU/ml（15） B淋巴細(xì)胞內(nèi)3H標(biāo)記 LPS刺激 SI=0.50（>1.5）淋巴細(xì)胞分型： CD % 美國參考值 中國成人參考值

45、 CD3 62 59.4-84.6 50.0-84.0 CD4 27 28.5-60.5 27.0-51.0 CD8 33

46、 11.1-38.3 15.0-44.0 CD19 20 6.4-22.6 5.0-18.0 CD16+56 19 7.0-30.9 5.6-30.9,免疫學(xué)檢

47、查,,,,,,,,,NBT結(jié)果 無刺激 LPS刺激 PMA刺激（%）03.11.28 對照 32 98 患兒

48、 0 003.12.1 對照 34 94 患兒 0 003.12

49、.3 對照 15 36 90 患兒父 43 57 94 患兒母 20 40 57

50、 患兒外祖母 5 33 39 患兒外祖母大妹 41 54 63 患兒外祖母小妹 32 65 7503.12

51、.5 對照 12 33 94 患兒 0 0 0,,,,無刺激,患兒,正常 對照,四唑氮藍(lán)試驗(yàn)（NBT）,PMA刺激,,,,,,,,,,,,,依據(jù)：自幼出現(xiàn)反復(fù)多部位

52、化膿性細(xì)菌、真菌感染： 皮下、淋巴結(jié)、肛周、肺、心包、脾臟、口腔、尿道、消化道和敗血癥。2. 有肉芽腫形成：淋巴結(jié)（頸部、腋下、腹股溝、肺門、縱隔、胸腔、腹腔），脾內(nèi)，泌尿道？。3. 以銅綠假單胞菌、副流感嗜血桿菌、分支桿菌（TB？）、白色念珠菌、卡肺囊蟲（？）等細(xì)菌或真菌為主要病原體。4. 家族中4～5位男性早年夭折史。5. T、B細(xì)胞無明顯缺陷，高免疫球蛋白血癥，NBT陰性（ 0％）。,三、初步診斷：X連鎖慢性

53、肉芽腫病（XCGD）,,,,,,,四、基因分析,XCGD的病變基因——細(xì)胞色素b558?亞單位(CYBB)， 位于Xp21.1, 長約30kb，含13個(gè)外顯子，編碼570個(gè)氨基 酸蛋白，含四個(gè)功能區(qū)，此蛋白在 NADPH的氧化還原反 應(yīng)中起重要作用。經(jīng)PCR擴(kuò)增基因組DNA中各個(gè)外顯子 ，進(jìn)行序列測定，可確定XCGD的突變位點(diǎn)，從基因水 平診斷XCGD，并篩選攜帶者。 本病例外顯子11

54、，1341缺失“T”，從442位酪氨酸（Y）開 始發(fā)生移碼突變，并于452位氨基酸提前出現(xiàn)終止密碼 子（Y442fs×452），產(chǎn) 生異常、失功能的CYBB蛋白。 其母親、外祖母、外祖母的大妹和小妹均為此突變基因 的攜帶者(wt/mt) 。,,,,,,CGD家譜圖,?,,,,,,,,一、概述 XCGD是X連鎖隱性遺傳的原發(fā)性免疫缺陷病。由于細(xì)胞色素b558?亞單位(CYBB)

55、基因突變引起吞噬細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶缺陷，不能產(chǎn)生過氧化氫，使吞噬細(xì)胞不能殺傷過氧化物酶陽性的細(xì)菌和真菌，引起嚴(yán)重感染。發(fā)病率大約1/25萬。大多數(shù)患兒在1歲內(nèi)起病，男性患病。二、病因和發(fā)病機(jī)制 還原型輔酶Ⅱ（ NADPH）氧化酶由四個(gè)亞單位組成(gp91phox，gp22phox，gp47phox ，gp67phox ） ；其中任何一個(gè)亞單位基因突變，均可導(dǎo)致CGD，以gp91phox 突變所致XCGD

56、最多。,X-連鎖慢性肉芽腫病(XCGD),,,,,細(xì)胞 編碼 基因 遺傳蛋白質(zhì) 分布 基因 定位 方式 疾病 發(fā)病率(%),CGD病變基因——還原型輔酶Ⅱ（ NADPH）氧化酶,gp91phox 細(xì)胞膜 CYBB Xp21 XL XCGD 65gp22phox

57、 細(xì)胞膜 CYBA 16q24 AR CGD 5gp47phox 細(xì)胞漿 NCF1 7q11.23 AR CGD 25gp67phox 細(xì)胞漿 NCF2 1q25 AR CGD 5,,,,,,,,,,,,Vaculolar and/or E

58、xtracelluar space,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Phagocytic Cell/Granule Membrane,FADheme 1heme 2,,,,Second Activationsignal sequence,RhoGDI,p22phox,,e-,,,,,,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,Rac,???, phosphatidic acidarachidonic

59、 acid,phosphatidylinisitols,???, lipidmediated viaPhospholipase D,NORMAL ACTIVITY,Cytoplasmic space,gp91phox,,,Vaculolar and/or Extracelluar space,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Phagocytic Cell Membrane,Cytoplasmic space

60、,,,Second Activationsignal sequence,RhoGDI,,,,,,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,Rac,???, phosphatidic acidarachidonic acid,phosphatidylinisitols,???, lipidmediated viaPhospholipase D,HOCl,OOON-,OH-,H2O2,NO2Cl,Insufficient

61、 Inhibition,Insufficient Inhibition,,p22phox,FADheme 1,e-,Defectivegp91phox,,,,,,,,三、臨床表現(xiàn)：（見表1）1.感染：反復(fù)化膿性炎癥，肉芽腫形成，伴局部淋巴結(jié)腫大；感染經(jīng)久不愈，形成疤痕。部位：皮膚、肺部、肛周組織，慢性鼻炎、結(jié)膜炎也常發(fā)生。膿腫形成是CGD的重要表現(xiàn)，常見于肝臟、脾臟、肺及骨骼。曲霉菌引起的肺炎相當(dāng)普遍，曲霉菌導(dǎo)致的腦膿腫往往是

62、致命的。病原體：過氧化物酶陽性細(xì)菌、真菌（見表2）。香港研究表明XCGD患者結(jié)核感染發(fā)生率明顯高于正常人群。肺部表現(xiàn)：肺炎、肺門淋巴結(jié)病、膿胸、肺膿腫。消化系統(tǒng)表現(xiàn)：潰瘍性口腔炎、齒齦炎、腹瀉（腸炎、結(jié)腸炎）、肛瘺。2. 阻塞性損害：胃竇狹窄、食管、小腸和輸尿管阻塞。3. 生長發(fā)育：矮?。ǘ嘣?歲時(shí)發(fā)現(xiàn)）。4. 自身免疫性疾?。篠LE和盤形紅斑狼瘡，JRA。,,,,,,表1 XCGD臨床表現(xiàn),,肺炎

63、 70 - 80 淋巴結(jié)病 98 金葡菌 30 - 50淋巴結(jié)炎 60 - 80 高丙球血癥 60 - 90 大腸桿菌 5 - 10皮膚感染/膿皰病

64、 60 - 70 肝脾大 50 - 90 曲霉菌屬 10 - 20肝/肝周膿腫 30 - 40 脾大 60 - 80 沙門氏菌屬 5 - 10骨髓炎

65、 20 - 30 慢性病貧血 常見 克雷白菌屬 5 - 10直腸周圍膿腫/瘺管 15 - 30 體重下降 70 表皮葡萄球菌 5 敗血癥 10 - 20 慢性

66、腹瀉 20 - 60 沙雷氏菌屬 5-10 中耳炎 15 - 20 身材矮小 50 腸細(xì)菌屬

67、 3 結(jié)膜炎 10 - 20 齒齦炎 50 鏈球菌 4腸道感染 5 - 15 皮炎

68、 35 變形菌屬 3 尿道感染/腎盂腎炎 5 - 15 腎盂積水 10 - 25 白色念珠菌 3 副鼻竇炎 <10

69、 潰瘍性口腔炎 5 - 25 諾卡氏菌屬 2 腎/腎周膿腫 <10 肺纖維化 <10 嗜血流感桿菌 1 腦膿腫 <5

70、 食道炎 <10 卡氏肺囊蟲 <1心包炎 <5 胃竇狹窄 <10 偶發(fā)分支桿菌 <1

71、 腦膜炎 <5 肉芽腫回腸結(jié)腸炎 <10 紫色桿菌屬 <1 肉芽腫膀胱炎 <10 弗朗西斯菌屬

72、 <1 腎小球腎炎 <10 光滑球擬酵母菌 <1 脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎 <10