抗菌藥的合理應(yīng)用與感染防治

1、抗菌藥的合理應(yīng)用與感染防治,鄭 銳中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,,,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,肺部感染,有人認(rèn)為：肺部感染的治療是科學(xué)和藝術(shù),宿主（丈夫）,環(huán)境（妻子）,病原微生物和抗菌藥雖是死對頭，但,病原微生物,抗菌藥,“道高一尺，魔高一丈”,,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,常用抗菌藥物分類,?抗感染藥物的概念不清?使用劑量越大效果越好?耐藥問題可以通過提高使用劑量解決?有些藥小劑量使用，慢慢用，毒性

2、小,抗菌藥物使用方面存在的問題,抗感染藥物的概念,·抗微生物藥物·抗感染藥物,·抗菌藥物·抗生素,·抗菌素？ ?,,β-內(nèi)酰胺類,青霉素類,頭孢菌素類,非典型β-內(nèi)酰胺類,氨基糖苷類,鏈霉素 慶大霉素 妥布霉素 西索米星 奈替米星 阿米卡星,,半合成類,天然合成類,,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素 地紅霉素 螺旋霉素 克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 氟紅霉素,,,

3、第一代,第二代：對酸更穩(wěn)定，更長的t1/2,喹諾酮類,第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸第三代：諾氟沙星（氟哌酸） 依諾沙星（氟啶酸） 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星（可樂必妥） 曲伐沙星 司帕沙星第四代： 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星,糖肽類,萬古霉素 替考拉寧 多粘菌素 桿菌肽,磺胺類,全身應(yīng)用磺胺類：磺胺異噁唑（SIZ）

4、磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）局部應(yīng)用磺胺類：柳氮磺嘧啶（水楊酸偶氮磺胺嘧啶）復(fù)方磺胺類：復(fù)方新諾明=甲氧芐啶（TMP）+磺胺甲惡唑（ＳＭＺ）,抗真菌藥物,兩性霉素B制劑兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B膽固醇復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體吡咯類咪唑類酮康唑、咪康唑、克霉唑三唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟胞嘧啶卡泊芬凈,抗菌藥物的特性,青霉素類,*：對產(chǎn)青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性

5、葡萄球菌有效。＃：氨芐青霉素不耐酶、對銅綠假單胞菌無效； 抗假單孢菌活性：哌拉西林 > 替卡西林 > 羧芐西林,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,頭孢菌素類,*:限于頭孢他啶、頭孢哌酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,三種酶抑制劑的抑菌作用比較,碳青霉烯類,泰能、美平：不

6、能覆蓋的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麥芽窄食單孢菌 屎腸球菌非典型致病菌結(jié)核真菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較,氨基糖苷類,覆蓋大部分的G-菌與青霉素有協(xié)同作用糞腸球菌李斯特氏菌不能覆蓋的G-菌淋病奈瑟氏菌腦膜炎奈瑟氏菌蔥頭伯克氏菌嗜麥芽窄食單孢菌不動桿菌,The Sanford gui

7、de to antimicrobial therapy，2004：54,,只有莫西沙星對厭氧菌有確切的抗菌活性包括肺炎支原體,肺炎衣原體及嗜肺軍團菌對肺炎支原體,肺炎衣原體無抗菌活性增強對肺炎鏈球菌的抗菌活性;對一些MRS/及腸球菌可能有一定抗菌活性,環(huán)丙沙星對G- 菌及銅綠假單孢菌抗菌活性最強莫西沙星較其它常用氟喹諾酮的抗菌活性更為全面,喹諾酮類,大環(huán)內(nèi)酯類,覆蓋：G+菌軍團菌衣原體支原體不覆蓋G-菌葡萄球菌糞

8、腸球菌屎腸球菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,糖肽類,萬古霉素、替考拉寧 全部G+菌 艱難梭菌 G-無效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,磺胺類,SMZ對大多數(shù)的G+，G_都有效。柳氮磺嘧啶常用于節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎等,抗真菌藥物,喹諾酮類藥物使用,18歲以下避免使用高齡

9、新一代藥物（莫西沙星、加替沙星）試驗數(shù)據(jù)不充分部分藥物（氧氟沙星）適當(dāng)減量部分藥物（洛美沙星）不需調(diào)整用量,有效組織濃度——肺/支氣管,幾乎各類抗菌藥物 氨基糖苷類：在呼吸道分泌物中易被滅活 ----單獨使用時，臨床療效低于藥敏試驗,有效組織濃度——腦脊液,青霉素（√） 氯霉素 磺胺類 頭孢呋辛 頭孢曲松 頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢吡肟 美羅培南（√） 萬古霉素 氟康唑,The Sanford guide

10、 to antimicrobial therapy，2004：58-61,有效組織濃度——膽道系統(tǒng),哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 頭孢曲松 頭孢哌酮/舒巴坦 亞胺培南 美洛培南,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,有效組織濃度——泌尿系統(tǒng),呋喃妥因 三代頭孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 氨芐西林 慶大霉素/阿米卡星 亞胺培南

11、美洛培南 氟喹諾酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān),時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達(dá)托霉素、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉

12、素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC,主要參數(shù) T>MIC,, PAET1/2，AUC/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,,1、老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則,避免采用腎毒性藥物－氨基糖苷類，萬古, 必須采用時按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適

13、當(dāng)減少，或用最小有效量,2、妊娠期患者用藥 FDA妊娠期用藥分類,A類：在孕婦中進行的研究無危險性；B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，人類研究無危險性；C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊；D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大；X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益。,抗菌藥物在孕婦中的危險性分類(根據(jù)美國FDA分類),1、肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,

14、(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時清除減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。 處理：慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除；肝功能減退時清除減少或代謝物排出減少導(dǎo)致毒性反應(yīng)。 處理：避免應(yīng)用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等,(3)經(jīng)肝、腎清除。肝功能減退時血濃度增 高，如同時有腎功能減退，血濃度增高更明顯。 處理：嚴(yán)重肝病時減

15、量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等) (4)主要經(jīng)腎排泄 處理：不需調(diào)整劑量 氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、莫西沙星、萬古、多黏,2、腎功能減退時劑量的調(diào)整依據(jù),腎功能損害程度抗菌藥物腎毒性的大小藥物的藥代動力學(xué)特點藥物經(jīng)血透或腹透清除的程度,腎功能減退時抗菌藥物的選用,1. 用正常劑量或劑量略減 大

16、環(huán)內(nèi)酯類－(紅霉素、麥迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。氯霉素和兩性霉素B則宜根據(jù)病情權(quán)衡利弊決定用藥，并減量應(yīng)用。2. 劑量須適當(dāng)調(diào)整者 青霉素類和頭孢菌素類的多數(shù)品種（特別一代頭孢）、左氧氟。3. 劑量必需按腎功能減退程度而調(diào)整，有條件時不宜應(yīng)用氨基糖苷類、多黏(少用)、四(多西環(huán)素除外)、呋喃類、萘啶酸、伊曲康唑注射液、氟胞嘧啶,也可自血肌酐值按下式計算內(nèi)生肌酐清除率

17、(140－年齡)×標(biāo)準(zhǔn)體重(kg) -------------------------=內(nèi)生肌酐清除率(男,ml/min) 血肌酐值(mg/dl) ×72內(nèi)生肌酐清除率(男) ×0.85＝內(nèi)生肌酐清除率,抗生素相關(guān)性腹瀉（腸炎）,表現(xiàn)腹瀉在抗菌藥物治療中或治療結(jié)束后1～10天出現(xiàn)廣譜青霉素或頭孢菌素類易于引發(fā)便常規(guī)檢查可以正常便查腸道菌群有良好提示多由艱難梭菌、真菌所致治療口服

18、金雙岐、整腸生等調(diào)整腸道菌群藥物口服甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物口服萬古霉素口服抗真菌藥物（如氟康唑）,醫(yī)院獲得性肺炎定義,患者住院48小時或以上出現(xiàn)肺的浸潤，符合肺炎的表現(xiàn),并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水腫、肺癌等。發(fā)熱、白細(xì)胞增高，伴有或不伴有核左移—并不是診斷所必需臨床診斷各項指標(biāo)均無特異性依臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷HAP的符合率約2/3左右,Cunha BA.. Med Clin Nort Am, 2001,,HA

19、P,Hospital acquired pneumonia,,contamination,aspiration inhalation,,病例１女，手術(shù)室護士，5月6日始高熱，咳嗽,病例２女，兒科護士，5月9日始高熱，咳嗽,,,病例３男，放射線技師，5月11日起發(fā)熱，咳嗽,ＷＨＯ？---診斷問題,● CAP，HAP，HCAP？ ● 非典型肺炎？ ● SARS, 禽流感，H1N1 ？,HCAP,WHAT

20、？－選什么抗菌藥物,● 喹諾酮類？ ● ß-內(nèi)酰胺類＋大環(huán)內(nèi)酯？ ● 重拳出擊？,呼吸喹諾酮！,WHY？－HAP抗菌藥物的選擇,● 病原學(xué)的理由 ● 迅速改善癥狀優(yōu)劣的理由 ● 遵循指南的理由,,,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,1 3 5 10 15

21、 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,MSSA or MRSA,腸桿菌屬,肺炎克雷伯, 大腸桿菌,銅綠假單孢菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食假單孢菌,HAP days,懷疑HAP、VAP或HCAP,晚發(fā)(>5 days)HAP或 MDR病原體的危險因素,否,是,窄譜抗菌藥物,廣譜抗菌藥物－針對MDR病原體,HAP初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療的流程圖,,,,,,,ATS. Am J Respir Crit Care Me

22、d 2005;171:388-416,早發(fā)HAP流行病學(xué)及藥物選擇,亞洲HAP與IDSA/ATS治療早發(fā)HAP推薦意見比較,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,晚發(fā)HAP流行病學(xué)及藥物選擇,亞洲HAP與IDSA/ATS治療晚發(fā)HAP推薦意見比較,ATS Am J Respi

23、r Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,,病　例１,,治療前　　　　　　　治療后,支原體抗體４倍增高,病　例２,,,,,治療前　　　　　　　　治療后,支原體抗體32倍增高,病　例３,,,治療前　　　　　　　　治療后,支原體抗體４倍增高,女，72歲，以“咳嗽咳痰5個月，再發(fā)伴心悸1周”為主訴入院現(xiàn)病史：患

24、者5月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳白色粘痰，無發(fā)熱，無咯血，無胸痛，無胸悶氣短，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，入院前1周加重來診，行肺CT見雙肺多發(fā)炎癥，門診以“肺炎” 收入院。,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,病 史,既往史：30年前患風(fēng)心??；高血壓病史6年，入院前4月于北京阜外醫(yī)院行二尖瓣膜置換術(shù)，心臟搭橋術(shù)。診療經(jīng)過：先后應(yīng)用頭孢曲松鈉、阿奇霉素和拜復(fù)樂等藥物治療，治療過程中出現(xiàn)右額葉腦出血，昏迷，腦外科行血腫清除術(shù)，術(shù)后入I

25、CU，脫機后轉(zhuǎn)回腦外科，發(fā)現(xiàn)患者雙肺痰鳴音增多，血氧飽和度低，發(fā)熱，快速房顫，為進一步診治轉(zhuǎn)入我科。,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,診斷：肺炎 低氧血癥 高血壓病3級（極高危） 右側(cè)額葉腦出血術(shù)后 心律失常 心房纖顫 二尖瓣換瓣術(shù)后 冠脈搭橋術(shù)后,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,時間 白細(xì)胞 中性粒細(xì)胞%

26、血小板5月05日 9.8 75.8 289 第一 呼吸 5月13日 6.5 69.2 2615月23日 6.4 69.6 2615月30日 11.1

27、 80.4 220 腦出血(ICU)5月31日 12.4 82.7 235 特治星 6月01日 10.2 81.7 243 美平（腦外） 6月02日 10.9

28、 84.1 248 6月05日 20.4 91.9 215 斯沃（第二呼吸)6月06日 16.5 90.6 2186月08日 8.2 82.4

29、 188 6月10日 8.2 82.2 2166月11日 6.7 82.8 2056月16日 9.8 84.7 2846月22日 6.3

30、 69.7 198,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,斯沃0.6q12hivgtt,美平2.0q8hivgtt,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,經(jīng)驗性換藥,未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果觀察72小時療效考慮非典型致病微生物感染考慮ESBL、MRSA、VRE考慮厭氧菌獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果治療無效：參考藥敏試驗結(jié)果用藥治療有效：維持原治療不變（無論所用藥物藥敏試驗是否敏感）,細(xì)菌耐

31、藥的主要機制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點改變,由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類?-內(nèi)酰胺酶除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)?-內(nèi)酰胺類氨曲南被?-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶exten

32、ded-spectrum ?-lactamases, ESBLs,,ESBLs編碼基因在質(zhì)粒上，易造成在不同菌株中的播散。ESBLs主要由肺炎克雷伯菌和大腸桿菌產(chǎn)生，也可由其他腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬細(xì)菌產(chǎn)生產(chǎn)ESBLs細(xì)菌往往多重耐藥。其質(zhì)粒上不僅帶有ESBLs編碼基因，也常帶有氨基糖苷類、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因,對產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的治療對策,1.應(yīng)用具有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素

33、2.亞安培南、美羅培南為最佳選擇。3.第四代頭孢菌素（根據(jù)藥物敏感試驗)4.CMZ、頭孢西?？梢允褂?藥敏實驗敏感)5 AMK可以試用(藥敏實驗敏感)6.試用環(huán)丙沙星(藥敏實驗敏感),接種效應(yīng)（Inoculum effect）,多種因素會影響藥物敏感性測試的結(jié)果－接種細(xì)菌量的多少實驗室中－檢測MIC時常用濃度為105 CFU/ml的接種量臨床中－菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103–104 CFU/ml

34、 組織感染的病菌濃度為105–107 CFU/ml 腦膜炎的病菌濃度為107–108 CFU/ml。接種細(xì)菌數(shù)量多時，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時出現(xiàn)耐藥的可能性也較大當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時，抗菌藥物的MIC會有改變抗菌藥物對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為－接種效應(yīng),接種效應(yīng)－啟示,嚴(yán)重感染時體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四

35、代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠這也是為什么NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報告耐藥” 的重要原因,什么是AmpC酶？,AmpC酶—革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)，由AmpC基因編碼產(chǎn)生的頭孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機制—ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高

36、產(chǎn)AmpC酶類型—誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型,產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的耐藥表型,青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感,臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶,從常規(guī)藥敏報告中判定 高產(chǎn)AmpC酶 ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥

37、 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感馬斯平 敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感,,,,AmpC 治療原則,對嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類也可以應(yīng)用四代頭孢菌素對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(TMP/SMZ）抗

38、生素,參考藥敏檢測結(jié)果了解每種抗菌藥物的特性,沒有萬能的“王牌”抗菌藥物,醫(yī)院獲得感染–傳播性,,,病人,,皮膚損害侵入性器械免疫抑制,定植,感染,陰性,抗菌藥物,,,直接接種,,傳播源 －感染和定植者 －環(huán)境中可分離，但不是主要傳播源傳播方式－接觸傳播（醫(yī)務(wù)人員手）,,,,,,,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科,Life goes on,,THANK YOU