轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中tau疾病的傳播與蔓延

1、本文由探生科技技術(shù)人員提供，如果您想了解更多關(guān)于抗體的信息，可以訪問Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家查找相關(guān)資料希望對您有幫助！轉(zhuǎn)基因小鼠大基因小鼠大腦中腦中tautau疾病的疾病的傳播與蔓延蔓延過度磷酸化的過度磷酸化的tau蛋白在幾種神經(jīng)退行性疾病的細胞中形成了纖維狀的細胞內(nèi)夾蛋白在幾種神經(jīng)退行性疾病的細胞中形成了纖維狀的細胞內(nèi)夾物，包括阿爾茨海默氏癥。物，包括阿爾茨海默氏癥。在疾病發(fā)展過程中，神經(jīng)元在疾病發(fā)展過程

2、中，神經(jīng)元tau蛋白夾雜物首先出現(xiàn)在腦反式嗅皮質(zhì)并且似乎從蛋白夾雜物首先出現(xiàn)在腦反式嗅皮質(zhì)并且似乎從那里蔓延到大腦左側(cè)海馬回區(qū)組織和大腦皮層。那里蔓延到大腦左側(cè)海馬回區(qū)組織和大腦皮層。當夾雜物發(fā)展到海馬回時認知功能發(fā)生明顯缺陷，阿爾茨海默病的病理學(xué)上的當夾雜物發(fā)展到海馬回時認知功能發(fā)生明顯缺陷，阿爾茨海默病的病理學(xué)上的特點為：特點為：①大量的具有大量的具有tau蛋白夾雜物的新皮層蛋白夾雜物的新皮層②豐富的細胞外豐富的細胞外β淀粉樣蛋白沉

3、積。淀粉樣蛋白沉積。Pick病，進行性核上性麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病的特點是病，進行性核上性麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病的特點是tou蛋白夾雜物蛋白夾雜物豐富，缺乏豐富，缺乏β淀粉樣蛋白沉積。淀粉樣蛋白沉積。Tau突變導(dǎo)致家族性的額顳葉癡呆，肯定該突變導(dǎo)致家族性的額顳葉癡呆，肯定該tau蛋白的功能失調(diào)足以引起神經(jīng)退蛋白的功能失調(diào)足以引起神經(jīng)退行性疾病和老年癡呆。行性疾病和老年癡呆。因此，轉(zhuǎn)基因小鼠對人類神經(jīng)細胞因此，轉(zhuǎn)基因小鼠對人類神經(jīng)

4、細胞tau蛋白表達變異（例如，蛋白表達變異（例如，P301S），是一些），是一些蛋白病的基本特征，包括神經(jīng)退行性疾病和由過度磷酸化蛋白病的基本特征，包括神經(jīng)退行性疾病和由過度磷酸化tau蛋白組成的豐富的蛋白組成的豐富的纖維狀物質(zhì)。纖維狀物質(zhì)。相反，小鼠型線表明野生型相反，小鼠型線表明野生型tau蛋白單體異構(gòu)不會產(chǎn)生纖維狀蛋白單體異構(gòu)不會產(chǎn)生纖維狀tau蛋白或顯示神蛋白或顯示神經(jīng)退行性疾病。經(jīng)退行性疾病。在這里，我們使用了在這里，我們使用

5、了tau蛋白表達線來研究蛋白表達線來研究tau疾病是否可以傳播。疾病是否可以傳播。我們證實，將我們證實，將tau蛋白蛋白P301S突變表達小鼠的腦抽提物注入到野生型突變表達小鼠的腦抽提物注入到野生型tau蛋白表蛋白表達的動物腦中可誘導(dǎo)人類達的動物腦中可誘導(dǎo)人類tau蛋白組裝成絲狀并將這種病理現(xiàn)象從注射區(qū)擴散到蛋白組裝成絲狀并將這種病理現(xiàn)象從注射區(qū)擴散到鄰近的大腦區(qū)域。鄰近的大腦區(qū)域。轉(zhuǎn)基因鼠系轉(zhuǎn)基因鼠系A(chǔ)LZ17和P301S的Tau蛋白

6、被用來做實驗。蛋白被用來做實驗。ALZ17家系的小鼠，能家系的小鼠，能表達人腦中最長的表達人腦中最長的tau蛋白異構(gòu)體（長達蛋白異構(gòu)體（長達441個氨基酸）但不使個氨基酸）但不使tau蛋白聚合成蛋白聚合成纖維狀（補充資料，圖纖維狀（補充資料，圖S1a）。）。相比之下，相比之下，在P301S鼠系中，鼠系中，p301S基因能表達基因能表達383個氨基酸的人類個氨基酸的人類tau蛋白異蛋白異構(gòu)體，構(gòu)體，p301s突變導(dǎo)致遺傳性額顳葉癡呆，生成

7、大量的突變導(dǎo)致遺傳性額顳葉癡呆，生成大量的tau蛋白纖維狀夾雜物蛋白纖維狀夾雜物（補充資料，圖（補充資料，圖S1a）圖1ALZ17小鼠對注射的小鼠對注射的tau蛋白的病理學(xué)感應(yīng)，注射物為人蛋白的病理學(xué)感應(yīng)，注射物為人P301Stau蛋白的蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠大腦抽提物。轉(zhuǎn)基因小鼠大腦抽提物。本文由探生科技技術(shù)人員提供，如果您想了解更多關(guān)于抗體的信息，可以訪問Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家查找相關(guān)資料希望對您有幫助！在氨

8、基末端兩個可選的在氨基末端兩個可選的29個氨基酸的插入不同。個氨基酸的插入不同。為了研究為了研究tau蛋白聚合是否可以傳播，我們提取蛋白聚合是否可以傳播，我們提取6月大的人類月大的人類tau蛋白蛋白P301S小鼠小鼠腦組織進行勻漿并注射的到三個月大的腦組織進行勻漿并注射的到三個月大的ALZ17系小鼠的海馬回和覆大腦皮層。系小鼠的海馬回和覆大腦皮層。注射前，將勻進行漿免疫印跡和免疫電鏡分析。人類注射前，將勻進行漿免疫印跡和免疫電鏡分析。人

9、類tau蛋白可由免疫印跡法檢蛋白可由免疫印跡法檢測為測為5500064000蛋白帶（蛋白帶（5564K）（補充資料，圖。）（補充資料，圖。S1b）。）。最慢的遷移最慢的遷移tau蛋白的種類是免疫反應(yīng)性的抗體蛋白的種類是免疫反應(yīng)性的抗體AT100（補充資料，圖。（補充資料，圖。S1b）和其他磷酸化依賴抗和其他磷酸化依賴抗tau蛋白抗體。（未顯示數(shù)據(jù)）蛋白抗體。（未顯示數(shù)據(jù)）免疫電鏡顯示，組織提取物中觀察到免疫電鏡顯示，組織提取物中觀察到t

10、au蛋白纖維（補充資料，圖。蛋白纖維（補充資料，圖。S1c）。）。注射人類注射人類tau蛋白蛋白P301S小鼠腦提取物能誘導(dǎo)小鼠腦提取物能誘導(dǎo)ALZ17小鼠小鼠tau蛋白聚合的病理現(xiàn)蛋白聚合的病理現(xiàn)象，如由象，如由GallyasBraak銀染染色現(xiàn)象（圖銀染染色現(xiàn)象（圖1a）和由免疫電鏡觀察到）和由免疫電鏡觀察到tau蛋白纖蛋白纖維絲的存在（圖維絲的存在（圖1b）所示。）所示。將注射腦提取物液將注射腦提取物液6個月，個月，12個月和個月

11、和15個月后（每組五個平行）細胞內(nèi)觀察個月后（每組五個平行）細胞內(nèi)觀察GallyasBraak染色現(xiàn)象。染色現(xiàn)象。除了除了銀染陽性銀染陽性神經(jīng)細胞體和程序，注射神經(jīng)細胞體和程序，注射tau蛋白蛋白P301S系小鼠腦提取物會導(dǎo)致系小鼠腦提取物會導(dǎo)致抗體抗體AT100免疫反應(yīng)的出現(xiàn)（圖免疫反應(yīng)的出現(xiàn)（圖1a），這種反應(yīng)是受），這種反應(yīng)是受tau蛋白指示。蛋白指示。相比之下，沒有銀染陽性病變的則觀測到的相應(yīng)水平的十八個月大的未注射相比之下，沒