cpla2a炎性反應(yīng)中信號(hào)傳導(dǎo)的“重量級(jí)”分子

1、378中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)2004年6月第16卷第6期ChinCritCareMed，June2004，Vo116，No6綜述cPLA：炎性反應(yīng)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級(jí)’’分子王曉輝(綜述)顏光濤(審校)【關(guān)鍵詞】磷脂酶Aa，胞漿型；炎性介質(zhì)；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；抗炎治療中圖分類(lèi)號(hào)：R3645文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1003—0603(2004)06—0378—03許多疾病的發(fā)生過(guò)程中都伴有炎癥反應(yīng)。除感染性疾病(如中毒性休克、敗血癥)、移植排斥反應(yīng)外

2、，還包括多種與免疫異常相關(guān)的疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、克隆氏病(Crohn’Sdisease)、過(guò)敏性疾病、多發(fā)性硬化(Ms)以及銀屑病等。這些疾病的發(fā)病機(jī)制雖然不同，但病程中往往伴隨著炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性介質(zhì)釋放，同時(shí)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子及氧自由基等活性物質(zhì)。這些大量產(chǎn)生的活性物質(zhì)可以直接成為發(fā)病的原因或加重因素，導(dǎo)致血管及組織的完整性破壞及功能異常。因此，對(duì)于這些疾病，抗炎治療是一項(xiàng)極其重要的措施。然而，對(duì)炎癥的治療從最開(kāi)

3、始的甾體類(lèi)非特異性藥物的應(yīng)用，到針對(duì)某些重要靶分子的特異性抑制，人們對(duì)炎性反應(yīng)認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的道路。磷脂酶(PLA)就是在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的、在多種炎性疾病中均具有重要意義的一類(lèi)蛋白酶。1PLA2概述PLA是一類(lèi)具有甘油磷脂分解活性的酶類(lèi)家族。通過(guò)催化細(xì)胞膜的磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(Ps)的sn一2位水解，產(chǎn)生以花生四烯酸(AA)為主的游離脂肪酸及溶血磷脂。PLA的生理功能包括改造磷脂結(jié)構(gòu)，促進(jìn)機(jī)體壞死組織自

4、體消失，參與肺泡表面活性物質(zhì)代謝等。在磷脂的分解、消化、脫?；脔；緩郊捌胶饧?xì)胞磷脂池過(guò)程中扮演著重要角色。炎癥發(fā)生時(shí)，PLA活性升高，通過(guò)激活環(huán)氧化酶(C0x一2)、脂氧化酶(L0X)，進(jìn)一步產(chǎn)生大量的廿碳烷酸類(lèi)物質(zhì)(eicosanoid)，如前列腺素(PGs)、血栓素基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(39970717)作者單位：100853北京，解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)所生化室作者簡(jiǎn)介：王曉輝(1978一)，女(漢族)，河北省秦皇島市

5、人，醫(yī)學(xué)碩士，實(shí)習(xí)研究員，主要從事炎癥分子機(jī)制研究。(TX)、白三烯(LT)及血小板活化因子(PAF)等促炎細(xì)胞因子(pro—inflamma—torycytokines)“。這些活性物質(zhì)通過(guò)各自的作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多的炎性因子，形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。因此，PLA將損傷因素、炎癥細(xì)胞、脂類(lèi)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來(lái)，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶。根據(jù)生物活性分類(lèi)，PLA有3個(gè)家族：①分泌型磷脂酶

6、A(sPLA)家族：屬于分泌型蛋白質(zhì)，主要存在于血漿和外分泌液中，其分型較為復(fù)雜，對(duì)磷脂sn一2位的脂肪酸無(wú)選擇特異性。②胞漿型磷脂酶A(cPLA)家族：或GroupⅣPLA2，包括cPLA2a、cPLA2p、cPLA2和cPLA28。cPLA2a(GroupⅣAPLA2)分子質(zhì)量為85ku，廣泛存在于體內(nèi)各種組織的細(xì)胞中，活化時(shí)需要Ca的參與和上游激酶的磷酸化作用，選擇性地水解sn一2位為AA的磷脂。由于cPLAa發(fā)現(xiàn)得較早，目前對(duì)于

7、cPLA的認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于cPLAa。而最新發(fā)現(xiàn)的cPLA8則可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中有著重要的意義。。⑧Ca非依賴型磷脂酶A(iPLA)家族：又稱GroupVlPLA，存在于各種組織細(xì)胞中，活化不需要Ca的參與。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為iPLA不直接參與激活劑誘導(dǎo)的AA釋放，它通過(guò)對(duì)磷脂的恒定脫?；饔茫瑓⑴cAA及其他脂肪酸合成膜磷脂的過(guò)程，維持機(jī)體磷脂的動(dòng)態(tài)平衡，通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)AA的分布，為其他PLA的作用底物提供AA來(lái)源。此外，另有一類(lèi)PLA

8、，由于可特異性水解PAF及氧化磷脂，因而被稱為PAF乙酰水解酶(PAF—AHs)。在眾多PLA2的亞型中，cPLAa和sPLAz在激動(dòng)劑(如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素)誘導(dǎo)的AA和溶血磷脂，以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮著主導(dǎo)作用?，F(xiàn)在多數(shù)的研究者認(rèn)為，cPIAa是調(diào)控這一過(guò)程的“閥門(mén)”“。2cPLAoc是炎性反應(yīng)中承上啟下的信號(hào)分子21cPLAa對(duì)于AA產(chǎn)生的調(diào)控：211cPLAa與sPLA間的“對(duì)話”(cross—talk)：炎性反應(yīng)中A

9、A的大量釋放是通過(guò)cPLAa與sPLA兩者相互作用而產(chǎn)生的。越來(lái)越多的研究表明，炎癥時(shí)大量AA的產(chǎn)生受cPLAa調(diào)控。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在同時(shí)表達(dá)cPLAa、sPLA的細(xì)胞中，AA的大量產(chǎn)生由sPLA介導(dǎo)，但sPLA的作用在某種程度上取決于cPLAa的活化。雖然其中的機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但已有報(bào)道推測(cè)，上述現(xiàn)象是因?yàn)閟PLA一1A(sPLA的一個(gè)重要亞型)的水解能力需要12／15一脂氧化酶(12／15一L0x)的代謝產(chǎn)物來(lái)誘導(dǎo)(即通過(guò)cP

10、LA一12／15一L0x)途徑，可能是通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄因子來(lái)增加sPLA一ⅡA的基因表達(dá)及提高膜的敏感程度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。由此說(shuō)明sPLA產(chǎn)生AA的能力是cPLAa依賴性的。有趣的是，sPLA一ⅡA也可以通過(guò)激活cPLAa上游的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)使得cPLAa進(jìn)一步活化。因此，以“對(duì)話”來(lái)比喻二者在此過(guò)程中的作用是最恰當(dāng)不過(guò)的。212cPLAa獨(dú)特的活化方式：從分子角度分析，cPLAa對(duì)于AA大量釋放的調(diào)控作用是由于它獨(dú)特的活化方式?jīng)Q

11、定的。cPLAa活化完全是通過(guò)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行，并依靠多種因素的共同調(diào)節(jié)。因此，作為復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的一分子，cPLAa可通過(guò)感受外界的信號(hào)來(lái)發(fā)出“指令”，引發(fā)下游一系列效應(yīng)的產(chǎn)生，發(fā)揮承上啟下的重要作用。cPLAza的活化需要激動(dòng)劑引起胞內(nèi)ca”濃度增高以及磷酸化作用。激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過(guò)特定的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞內(nèi)ca濃度迅速增高。ca抖與cPLAza氨基端的C2區(qū)域結(jié)合，使酶從胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)膜。這種轉(zhuǎn)位可促使cPLA與膜

12、磷脂結(jié)合，同時(shí)產(chǎn)生的AA維普資訊380中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)2004年6月第16卷第6期ChinCritCareMed，June2004，Vo116，No6cPLAa這個(gè)炎性反應(yīng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級(jí)”分子，像“扳機(jī)”(trigger)一樣，在調(diào)控多種主要的炎性介質(zhì)生成過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。因此，從理論上講，對(duì)炎性病變的治療對(duì)策中，抑制cPIAa活性會(huì)是一項(xiàng)很有前途的方法。目前的抗炎治療除了應(yīng)用皮質(zhì)激素外。還包括COX一2抑制劑(解

13、熱鎮(zhèn)痛藥，NSAID)、5一LOX抑制劑、細(xì)胞因子拮抗劑等在內(nèi)的多種措施。以關(guān)節(jié)炎為例，目前一種新型的非甾體抗炎藥物Darbufelone正處于Ⅲ期臨床研究階段。它是一種c0x一2和5一LOX的雙重抑制劑。人們認(rèn)為其效果會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于以前單純針對(duì)COX一2進(jìn)行抑制的NSAID。通過(guò)這些藥物的治療效果說(shuō)明。通過(guò)關(guān)閉上述多種炎性分子產(chǎn)生的“閥門(mén)”，即抑制cPLAa活性。可能為炎性疾病的治療找到一個(gè)很好的切入點(diǎn)。cPLA。a抑制劑是在離體及動(dòng)物實(shí)

14、驗(yàn)中研究cPLA。a功能以及作用方式的重要手段之一。如應(yīng)用最為廣泛的類(lèi)花生四烯酸三氟甲基酮(arachidonyltri—fluoromethylketone。AACOCF3)，以及近年來(lái)新合成的、抑制功能更加強(qiáng)大的Pyrrophenone等“。但目前尚未將cPLAa抑制劑用于臨床評(píng)估，因?yàn)楝F(xiàn)有的cPIA。a抑制劑毒性偏大還無(wú)法用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。針對(duì)這一情況，國(guó)外專(zhuān)家現(xiàn)在正在進(jìn)行新的特異cPIA。a抑制劑的開(kāi)發(fā)。他們希望新的藥物可以克服以往

15、cPLAa抑制劑的體內(nèi)毒性，在安全性及有效性上達(dá)到合理的平衡。許多專(zhuān)家樂(lè)觀地認(rèn)為，隨著新型ePLA。a抑制劑的出現(xiàn)cPLAa抑制劑極有可能成為治療炎性疾病的一個(gè)很有前景的手段。參考文獻(xiàn)：1ShimizuT，WolfeLSArachidonicacidcascadeandsignaltransdubtion[J]JNeurochem1990。55：1—15啟事2SixDA，DennisEATheexpandingsuperfamilyof

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28、4年1O月15—19日愛(ài)爾血液凈化器材廠與中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)血液凈化管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)將在湖南張家界聯(lián)合舉辦“中華一愛(ài)爾血液灌流研討會(huì)暨學(xué)習(xí)班”。國(guó)內(nèi)著名的血液凈化專(zhuān)家于仲元教授等將親自授課。5日的會(huì)期中，前3日參加中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)血液凈化管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的年會(huì)。后2日參加血液灌流學(xué)習(xí)班。授I類(lèi)國(guó)家級(jí)學(xué)分6分。欲參加者請(qǐng)與我們聯(lián)系!廠名：廊坊市愛(ài)爾血液凈化器材廠；地址：廊坊市新華路37號(hào)；聯(lián)系人：王占仁；電話：0316—209786520254