幽門螺桿菌與肝癌的關(guān)系

1、幽門螺桿菌與肝癌的關(guān)系,福建省立醫(yī)院潘秀珍,幽門螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,冠心病 最早Mendall等：冠心病(111例) Hp-IgG+ 59% ,對照組(74例) Hp-IgG+ 29%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 認(rèn)為Hp是冠心病的一個危險因素Pasceri：IHD（88例）的血清Hp抗體和cagA+Hp＞對照組（88例）Ameriso等在動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)H.pylori

2、 Circulation,1998,97(17)1675,幽門螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,機(jī)制影響血中脂質(zhì)過氧化物和載脂蛋白A的質(zhì)量和濃度炎癥介質(zhì)導(dǎo)致CRP和唾液酸增加Hp的熱休克蛋白與動脈粥樣硬化的熱休克蛋白交互激活，促進(jìn)心梗維生素B12吸收減少，是心臟病的危險因素血小板激活和聚集但也有不同意見,幽門

3、螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,原發(fā)性雷諾現(xiàn)象（PRP）Realdi:PRP36/46(78.26%)Hp感染，抗cagA抗體86%，抗vacA抗體76%根除者5/30雷諾現(xiàn)象完全消失，18/30減輕機(jī)制：可能與免疫或感染產(chǎn)生的炎癥物質(zhì)引起的血管病變有關(guān),幽門螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,Hp與腦梗死—————————————————————————————————————— 組別

4、 n IL-6(ng/L) IL-8(ng/L) CRP(mg/L)——————————————————————————————————————腦梗死HPˉ15 14.01±10.45 47.87 ± 15.78 3.71 ± 3.37腦梗死Hp+ 77 44.20 ± 31.83 123.89

5、 ± 74.28 13.37 ± 9.09——————————————————————————————對性別、年齡、民族、職業(yè)、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、高血壓、冠心、糖尿病、等進(jìn)行匹配，仍有差別,幽門螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,Markus等：腦梗死Hp+ 58.5% vs44.5%，在糾正了其他危險因素性別、年齡、社會地位、糖尿病、吸煙、高血壓等外仍有差別機(jī)制：全身炎癥反應(yīng)，CRP生成

6、，誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，啟動凝血過程，增加血栓形成的危險性,幽門螺桿菌與胃腸外疾病 幽門螺桿菌與血管疾病,原發(fā)性頭痛 23/28例頭痛者Hp治療后，4例癥狀完全消失，16例減輕 機(jī)制可能與Hp所致血管功能障礙有關(guān),幽門螺桿菌與胃腸外疾病Hp 與自身免疫性疾病,自身免疫性血小板減少性紫癜（PATP）Casbarrni:11/18，8例根除后血小板明顯上升機(jī)制:血小板和Hp抗原之間存在交叉模擬現(xiàn)象干燥綜合征 Hp感

7、染率明顯高于其他結(jié)締組織病，如類風(fēng)關(guān)、SLE等自身免疫性甲狀腺炎 研究提示Hp可能參與自身免疫性萎縮性甲炎的發(fā)展或該病免疫低下易感染Hp,幽門螺桿菌與胃腸外疾病皮膚病,尋麻疹 抗Hp三聯(lián)治療后癥狀減輕一例10歲男孩，反復(fù)發(fā)作3年抗過敏等治療無效，根除HP3天后癥狀消失，一年后復(fù)發(fā)，再治仍有效 中華消化雜志,1999,19(1):47酒渣鼻 治療Hp后癥狀緩解，但關(guān)系還待進(jìn)一步研究,幽門

8、螺桿菌與胃腸外疾病 其他內(nèi)科病,缺鐵性貧血 機(jī)制：胃酸減少，影響鐵的吸收Hp生長需消耗鐵Hp細(xì)胞膜外側(cè)存在鐵抑制蛋白，干擾鐵的正常代謝糖尿病 有胃腸道癥狀的糖尿病患者Hp感染率 70-85%,幽門螺桿菌與胃腸外疾病 兒科,兒童生長遲緩 機(jī)制Hp感染有胃腸癥狀，營養(yǎng)不良與其他慢性病一樣，非特異性Hp刺激引起免疫反應(yīng)，擾亂性激素和生長激素的產(chǎn)生和釋放嬰兒猝死綜合征 機(jī)制Hp激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致睡眠加深胃食管

9、反流的胃液尿素酶到達(dá)肺泡分解血液中的尿素產(chǎn)生氨，導(dǎo)致呼吸停止,螺桿菌感染與肝臟疾病,20余種螺桿菌中至少有5種與動物肝病有密切關(guān)系幼禽螺桿菌（H.pullorum)與雞肝炎有關(guān)膽汁螺桿菌（H.bilis)與倉鼠的多灶性肝炎有關(guān)膽囊螺桿菌（H.cholecystus)與倉鼠的胰腺炎和膽管炎有關(guān)犬螺桿菌(H.canis)與狗的肝炎有關(guān)肝螺桿菌（H.hepaticus)與噬齒類動物慢肝、肝硬化、肝癌有關(guān),肝螺桿菌與 肝病,肝螺桿菌的

10、發(fā)現(xiàn)1992年美國國家癌癥研究所Frederick 癌癥研究和發(fā)展中心發(fā)現(xiàn)小鼠原因不明的肝臟病肝臟灶性壞死，膽管周圍炎，匯管區(qū)大量單核細(xì)胞侵潤，膽管上皮細(xì)胞腫脹、變性，明顯時出現(xiàn)膽管增生，同時出現(xiàn)多發(fā)性肝臟良惡性腫瘤是由于螺桿菌感染,1994年命名為肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus,Hh),Hh 的性狀,Hh是可運(yùn)動的螺旋狀細(xì)菌，長1.5-5.0um, 直徑0.2-0.3um,彎曲狀，有一至幾個螺旋兩端各有

11、一根鞭毛有很強(qiáng)的尿素酶活性，氧化酶、過氧化氫酶也陽性產(chǎn)生H2S, 將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽生長于37 oC（25-42oC）對頭孢菌素耐藥，對甲硝唑敏感PCR技術(shù)及核酸檢測可以快速診斷,Hh 的致病性,Frederick 研究只有幾個品種小鼠發(fā)現(xiàn) Hh,且雄性占大多數(shù)電鏡定位Hh在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞間和毛細(xì)膽管內(nèi)，是唯一能致肝腫瘤的螺桿菌Hh可生活于腸道，口糞傳染,幽門螺桿菌,H.Pylori,幽門螺桿菌的生物性狀-1,形態(tài)學(xué)

12、 單極、多鞭毛、末端頓圓、螺旋形長2.5-4.0 um. 寬0.5-1.0um革蘭染色陰性有動力在胃黏膜上皮細(xì)胞表面呈典型的螺旋狀或狐形在固體培養(yǎng)基上生長時，除典型形態(tài)外，有時可出現(xiàn)桿狀或圓球狀,幽門螺桿菌的生物性狀-2,Hp的生長條件：專性微需氧菌，實(shí)際應(yīng)用中以370C和pH7.0-7.2為最適條件（有人報告330C-40.5 0C，pH 6.6-8.4）尿素酶是最重要的酶，使尿素分解為CO2和氨 還能產(chǎn)生氧化酶、觸媒、

13、堿性磷酸酶、A-谷氨酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNA酶對克拉霉素、滅滴靈等抗菌素敏感,幽門螺桿菌感染與肝病,流行病學(xué) HBV、HCV感染者Hp-IgG抗體+高 病變組 Hp+ 對照組Hp+范學(xué)工 (96) 慢乙肝* 57.3% 42.3%*Hp+ 的慢乙肝其HBV -DNA

14、復(fù)制水平明顯增高Pellicano(254) 慢丙肝肝硬化 89% 59% Fan XG et al, Br J Biomed Sci 1998;55:176-178 Pellicano R et al,J Hepatol 2000;3

15、3:648-650,幽門螺桿菌感染與肝硬化,肝硬化的高氨血癥與Hp Hp分泌的尿素酶活性較一般腸道細(xì)菌分泌的強(qiáng)十倍Gubbins多中心研究：酒精性肝病發(fā)生肝性腦病者Hp感染率顯著高于無腦病者，提出了高血氨可能是門體性腦病高危因素的假設(shè)，后來被證實(shí)Ito：2例肝性腦病用抗生素、乳果糖、糾正氨基酸失衡等仍有復(fù)發(fā)，根除Hp 后血氨下降，肝腦完全恢復(fù)

16、 Dis Dis Sci,1999,44(2):229,幽門螺桿菌感染與肝癌,我國肝癌的病因HBV、HCV感染 是主要病因黃曲霉素化學(xué)致癌物質(zhì)原因不明（約10%）,幽門螺桿菌與肝癌關(guān)系的研究-1,Avenaud: PCR技術(shù)8例肝癌或膽管癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)螺桿菌16S rRNA基因測序與Hp有97%-99%的同源性對照肝組織只一例陽性

17、 Cancer 2000;89:1431-9,幽門螺桿菌與肝癌關(guān)系的研究-2,Nilsson: PCR 12/16例肝癌、10/12例膽管癌的螺桿菌16S rRNA基因陽性，對照組（20例肝轉(zhuǎn)移癌）無陽性在原發(fā)性膽汁性肝硬化

18、和硬化性膽管炎和肝癌病人的肝臟標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)螺桿菌16S rDNA存在，測序證明與Hp有98.0-99.0%的同源性 Gastroenterology 2001;120:323-324,幽門螺桿菌與肝癌關(guān)系的研究-3,國內(nèi)一組回顧調(diào)查12/24例肝癌（50%）彎曲狀或桿狀細(xì)菌存在提取DNA行PCR擴(kuò)增出螺桿菌16S rDNA，測序證明與Hp的16S rDNA有

19、99%-100%的同源性 世界華人消化雜志 2002,10:877-882,幽門螺桿菌與肝癌關(guān)系的研究-5,新鮮肝癌組織擴(kuò)增出40%(8/20) 螺桿菌16S rDNA基因陽性（對照組陰性）與Hp的16S rDNA基因的同源性高達(dá) 98.5%-99.0%PCR：7/8例 26 kDa蛋白6/8例形態(tài)學(xué)和免疫組化觀察到Hp存在這些研究

20、表明H.pylori不僅能定植于人類胃黏膜，同樣也能定植于人類肝組織 Clin Infect Dis 2002;35:1555-1557 J Clin Pathol

21、2004,57(12):1273-7,幽門螺桿菌與肝癌關(guān)系的研究-4,肝組織未能培養(yǎng)出螺桿菌，可能：細(xì)菌數(shù)量少細(xì)菌處于非可培養(yǎng)狀態(tài)肝內(nèi)螺桿菌與Hp的生物學(xué)特性有差別，目前所用培養(yǎng)基不適合其生長,H.pylori 進(jìn)入肝組織可能途徑,膽道逆行至肝臟：研究陸續(xù)在膽汁、膽囊黏膜、膽結(jié)石以及肝組織中檢測到H.pylori;H.pylori經(jīng)誘導(dǎo)可耐受一定濃度的膽汁菌血癥: 通過血行到達(dá)肝臟Danesh等PCR測到頸動脈粥樣硬化斑塊中檢

22、測出 H.pylori DNA,幽門螺桿菌致肝癌的發(fā)病機(jī)制-1,Hp可致肝細(xì)胞病變Hp與HepG2(人肝胚細(xì)胞瘤細(xì)胞)共同培養(yǎng)HepG2形態(tài)由貼壁的梭形變成圓形貼壁細(xì)胞↓懸浮細(xì)胞↑出現(xiàn)碎片上清液ALT、LDH ↑肝細(xì)胞凋亡↑,幽門螺桿菌致肝癌的發(fā)病機(jī)制-2,Hp可引起胃和膽管上皮細(xì)胞增殖，使胃上皮的COX-2和 Bcl-2表達(dá)增加，膽汁加強(qiáng)此作用Hp對肝細(xì)胞增殖動力學(xué)的影響：cagA+Hp上調(diào)體外培養(yǎng)肝細(xì)胞周期素D1 (cy

23、clinD1)及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）基因表達(dá) 世界華人雜志 2004 ；12：93-96,幽門螺桿菌致肝癌的發(fā)病機(jī)制-3,原癌基因c-fos在多種惡性腫瘤中表達(dá)升高，從正常肝→肝硬化→肝癌逐漸↑c(diǎn)agA+Hp可誘導(dǎo)HepG2 c-fos mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)升高提示Hp 的cagA毒力因子在肝

24、癌的發(fā)生上可能起一定作用 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志 1999,16:500-501 Cancer 2001;91:106-112,↑,幽門螺桿菌致肝癌的發(fā)病機(jī)制-4,肝組織的細(xì)菌培養(yǎng) 20例

25、肝癌肝組織 16例肝良性腫瘤、正常肝標(biāo)本 培養(yǎng)10天，細(xì)菌陰性 J Med Microbial,1997,46:354-355,幽門螺桿與肝癌關(guān)系的提示,Hp可能是不明原因肝癌的一個危險因素,根除Hp可能有利于肝癌的防治慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常規(guī)檢查Hp有關(guān)指標(biāo)，包括尿素酶依賴試驗(yàn)或血清抗體檢查Hp陽性的肝病病人必須根除Hp