路易斯酸-堿催化的環(huán)加成、酮還原反應(yīng)和蛋白酶體與肽反應(yīng)的理論研究.pdf

1、當(dāng)今有機(jī)小分子催化（organocatalysis）和酶催化反應(yīng)的機(jī)理研究是理論化學(xué)領(lǐng)域的兩大重要組成部分。除去酶體系內(nèi)的靜電環(huán)境和氫鍵等作用，而只比較酶參與反應(yīng)的幾個(gè)活性殘基的話，酶與有機(jī)小分子催化劑在化學(xué)反應(yīng)中的作用并無不同。在不含過渡金屬元素的催化反應(yīng)體系（包括有機(jī)小分子催化和非金屬酶催化），催化劑可以被歸為四大類:即路易斯酸、路易斯堿、質(zhì)子酸和質(zhì)子堿。本論文從有機(jī)小分子催化和酶催化反應(yīng)的理論研究中求同存異，首先按照催化劑在反應(yīng)中

2、所起的作用，對(duì)五個(gè)有機(jī)小分子催化反應(yīng)進(jìn)行分類并闡述其反應(yīng)機(jī)理，隨后對(duì)一個(gè)重要的蛋白質(zhì)降解酶（蛋白酶體）與肽的反應(yīng)進(jìn)行了理論研究，發(fā)現(xiàn)參與反應(yīng)的蛋白酶體的蘇氨酸殘基(Thr1)其實(shí)也是一個(gè)路易斯堿，這項(xiàng)研究為以后設(shè)計(jì)有機(jī)小分子催化劑來取代蛋白酶體提供了理論依據(jù)。
　　本論文的第一章主要介紹有機(jī)小分子催化反應(yīng)體系和酶反應(yīng)體系的計(jì)算方法，并說明了有機(jī)小分子催化與非金屬酶催化反應(yīng)的本質(zhì)并無不同，因此可以在催化的機(jī)制上對(duì)它們進(jìn)行類比，為以后

3、借鑒酶催化來設(shè)計(jì)有機(jī)小分子催化劑提供了一條捷徑。本論文的第二至四章用密度泛函理論(DFT)的計(jì)算方法對(duì)五個(gè)有機(jī)小分子催化反應(yīng)做了深入的理論研究。
　　1.路易斯酸三氟化硼(BF3)催化的烯酮-酮[2+2+2]環(huán)加成生成戊二酸酐的反應(yīng)。本章用密度泛函理論方法研究了該反應(yīng)的三條可能反應(yīng)路徑，包括一條不含催化劑的反應(yīng)路徑（路徑一）和兩條路易斯酸BF3催化的反應(yīng)路徑（路徑二和三）。計(jì)算結(jié)果表明其中的一條催化反應(yīng)路徑（路徑二）在這三條反應(yīng)路

4、徑中是能壘最低的，所以它應(yīng)該是主要反應(yīng)路徑。據(jù)我們所知，路易斯酸可以降低酮-烯酮[2+2]環(huán)加成反應(yīng)能壘的原因到現(xiàn)在也沒有定論，為了弄清這一疑問，我們用了前線分子軌道(FMO)理論分析來解釋路易斯酸BF3到底是怎么使該反應(yīng)更容易進(jìn)行的。分析結(jié)果表明，除了前線軌道的對(duì)稱性和能隙的大小之外，前線分子軌道之間的重疊方式對(duì)環(huán)加成反應(yīng)的能壘高低也有很強(qiáng)的影響。
　　2.NHC不對(duì)稱催化烯酮和N=N雙鍵化合物的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。這種不對(duì)稱

5、催化合成氮雜-β-內(nèi)酰胺反應(yīng)的ee(enantiomeric excess)值高達(dá)90％（R），然而哪一步是立體選擇性控制步驟以及NHC在催化該環(huán)加成反應(yīng)中所起的作用至今尚不清楚。本節(jié)中，我們提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理，并用密度泛函理論的計(jì)算方法對(duì)其進(jìn)行了細(xì)致的研究。我們在B3LYP/6-31G(d，p)水平下對(duì)反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物進(jìn)行了幾何全優(yōu)化。我們的計(jì)算結(jié)果表明[2+2]環(huán)加成形成四元環(huán)是決定立體選擇性的步驟，且生成R構(gòu)型

6、的反應(yīng)路徑在能量上更占優(yōu)勢，這跟實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。另外，前線分子軌道分析表明由于NHC催化劑能使反應(yīng)物之間的前線軌道能隙更小，從而使得該[2+2]環(huán)加成反應(yīng)更容易發(fā)生。另外，我們還用全局反應(yīng)指標(biāo)分析了該反應(yīng)過程，值得一提的是，全局反應(yīng)指標(biāo)分析的結(jié)果與前線分子軌道的分析結(jié)果是一致的。此外，溶劑效應(yīng)的計(jì)算結(jié)果說明二氯甲烷溶劑對(duì)產(chǎn)物的立體選擇性沒有太大的影響。
　　3.蒎烯衍生的氨基醇類化合物在實(shí)驗(yàn)上被用來不對(duì)稱催化還原酮生成相應(yīng)的仲醇

7、，且ee值高達(dá)96％(R)。在本章中，我們對(duì)這個(gè)還原過程提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，并且在理論上用密度泛函理論對(duì)其進(jìn)行了細(xì)致的研究。計(jì)算采用的方法是B3LYP，選用的基組是6-31G(d，p)。我們的計(jì)算結(jié)果表明該反應(yīng)有五個(gè)反應(yīng)步驟，并且生成R構(gòu)型的反應(yīng)路徑在能量上更占優(yōu)勢，這跟實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。另外我們還計(jì)算了溶劑四氫呋喃(THF)對(duì)反應(yīng)立體選擇性的影響，結(jié)果表明溶劑THF對(duì)反應(yīng)的立體選擇性沒有太大的影響。
　　4.手性螺硼酸酯在實(shí)驗(yàn)

8、上被用來作為不對(duì)稱催化還原酮生成手性仲醇的有效催化劑。本章用密度泛函理論的計(jì)算方法研究了該還原反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的構(gòu)型在B3LYP/6-31G(d,p)的水平下進(jìn)行了全優(yōu)化。計(jì)算結(jié)果表明反應(yīng)包括四個(gè)步驟，且生成R構(gòu)型的反應(yīng)路徑在能量上更占優(yōu)勢，這跟實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。另外，THF溶劑對(duì)該反應(yīng)的立體選擇性影響不大。
　　5.Trofimov等人在2008年首次報(bào)道了1-取代基咪唑的乙烯化反應(yīng)(J.Org.

9、Chem.2008，73，9155-9157)。1-取代基咪唑在室溫、無催化劑和無溶劑的條件下與3-苯基-2-丙炔腈能發(fā)生反應(yīng)，使咪唑的C(2)位乙烯化，并主要得到(Z)-異構(gòu)體(95％)，產(chǎn)率高達(dá)56-88％。然而，自此類乙烯化反應(yīng)出現(xiàn)的數(shù)十年以來，人們一直不能解釋該類反應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體是如何生成的，故此類反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性也就不能被人們準(zhǔn)確預(yù)測。本章用DFT方法研究了1-甲基咪唑被3-苯基-2-丙炔腈乙烯化的反應(yīng)機(jī)理和立體選擇性

10、。所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的幾何構(gòu)型都在B3LYP/6-31G(d,p)水平下優(yōu)化得到。計(jì)算結(jié)果表明反應(yīng)包括三個(gè)階段:兩性離子的形成、質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程和重排過程。我們的計(jì)算研究了四條可能的反應(yīng)路徑，其中兩條生成(E)-異構(gòu)體產(chǎn)物，另外兩條生成(Z)-異構(gòu)體產(chǎn)物。其中一條生成(Z)-異構(gòu)體產(chǎn)物的反應(yīng)路徑有最低的反應(yīng)能壘19.91kcal/mol，所以在室溫下它應(yīng)該是主要反應(yīng)路徑。溶劑效應(yīng)計(jì)算證明該反應(yīng)在氣相條件下最容易發(fā)生，這些與實(shí)驗(yàn)

11、結(jié)果都是一致的。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)其實(shí)是一個(gè)自催化反應(yīng)，這為合理設(shè)計(jì)能催化有立體選擇性的咪唑的乙烯化反應(yīng)的有機(jī)小分子催化劑提供了一個(gè)新穎的理念。
　　本論文的第五章用分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬和pseudobond QM/MM-FE的方法對(duì)一個(gè)有代表性的酶（蛋白酶體）與兩個(gè)肽的反應(yīng)做了深入研究，研究發(fā)現(xiàn)QM部分中參與催化反應(yīng)的酶的活性殘基與有機(jī)小分子催化劑的作用是一樣的，這對(duì)設(shè)計(jì)有機(jī)小分子催化劑來取代酶的作用提供了理論依據(jù)。

12、>　　1.蛋白酶體催化降解肽succinyl-leucyl-leucyl-valyl-tyrosyl-7-amino-4-methylcoumarin（Suc-LLVY-AMC，簡寫為SUC）的反應(yīng)機(jī)理。計(jì)算結(jié)果表明蛋白酶體與Suc-LLVY-AMC的最優(yōu)反應(yīng)路徑包括六個(gè)步驟。第一步是一個(gè)直接的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，Thr1-Nz直接激活Thr1-Oγ。第二步是帶負(fù)電的Thr1-Oγ親核進(jìn)攻Suc-LLVY-AMC的羰基碳原子。第三步是胺AMC的脫

13、去。第四步是水分子親核進(jìn)攻Suc-LLVY的羰基碳，與此同時(shí)，一個(gè)質(zhì)子從水分子上轉(zhuǎn)移到Thr1-Nz。第五步脫去Suc-LLVY。最后一步從Thr1-Nz到Thr1-Oγ的質(zhì)子轉(zhuǎn)移還原了Thr1。從計(jì)算的自由能曲線上可以看出第三個(gè)反應(yīng)步驟有最高的反應(yīng)能壘18.2kcal/mol，這與實(shí)驗(yàn)上得到的能壘～18.3-19.4kcal/mol非常接近。另外，我們也研究了可能的水參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移路徑，然而計(jì)算的能壘比上述直接質(zhì)子轉(zhuǎn)移的能壘高，這與以前

14、的需要一個(gè)水分子來幫助質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程的理念有明顯的不同。
　　2.蛋白酶體與抑制劑Epoxomicin(EPX)的反應(yīng)機(jī)理。計(jì)算結(jié)果表明蛋白酶體與抑制劑EPX反應(yīng)最占優(yōu)勢的路徑包括五個(gè)反應(yīng)步驟。第一步是一個(gè)直接的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，Thr1-Nz直接激活Thr1-Oγ形成一個(gè)兩性離子中間體。第二步是帶負(fù)電的Thr1-Oγ親核進(jìn)攻EPX的羰基碳原子。第三步是從Thr1-Nz到EPX的羰基氧原子的質(zhì)子轉(zhuǎn)移。第四步是Thr1-Nz親核進(jìn)攻EPX的環(huán)

15、氧環(huán)，同時(shí)伴隨著環(huán)氧環(huán)的開環(huán)（SN2親核取代），兩性離子嗎啉環(huán)在這一步在殘基Thr1和EPX之間形成。最后通過另一個(gè)質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成最終的嗎啉環(huán)產(chǎn)物。值得一提的是，我們的計(jì)算結(jié)果表明Thr1-Nz直接激活Thr1-Oγ僅需要一個(gè)9.9kcal/mol的自由能壘，且水分子不能參與該反應(yīng)的決速步，這與以前普遍認(rèn)為的水分子需要參與活化過程的觀點(diǎn)有明顯的不同。由計(jì)算的自由能曲線可知，第四步有最高的反應(yīng)能壘(23.6kcal/mol)，這與根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)

16、力學(xué)數(shù)據(jù)推算的活化自由能壘(～21-22kcal/mol)非常接近。
　　以上得到的新穎的反應(yīng)機(jī)理不僅可以幫助理解蛋白酶體與肽或蛋白質(zhì)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，而且能夠幫助合理設(shè)計(jì)更有效的蛋白酶體抑制劑。另外，通過對(duì)酶反應(yīng)體系和上述有機(jī)小分子催化反應(yīng)的比較，我們發(fā)現(xiàn)活性殘基Thr1其實(shí)跟上述的路易斯堿催化劑的作用類似，這為設(shè)計(jì)有機(jī)小分子催化劑代替蛋白酶體催化降解肽鍵提供了理論依據(jù)。
　　本論文的第六章對(duì)上述所有工作做了總結(jié)并展望了未來