L-proline催化不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng).pdf

1、在復(fù)雜的天然產(chǎn)物合成和生物合成中，醛醇縮合反應(yīng)是一種基本的鍵形成反應(yīng)，同時(shí)能滿足不對(duì)稱(chēng)有機(jī)合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類(lèi)化學(xué)轉(zhuǎn)化。List和BarbasⅢ以及他們的合作者開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)proline是分子間直接Aldol反應(yīng)的有效催化劑，而且兩種構(gòu)型的手性proline分子均廉價(jià)易得，其作為一種特殊的催化劑引起了廣泛的注意。傳統(tǒng)上，分子間直接Aldol反應(yīng)的受體或者親電試劑主要是醛，最大的原因是醛羰基的活性比酮羰基高。擴(kuò)大這一反應(yīng)的應(yīng)用范圍，

2、是一項(xiàng)有意義的、具有挑戰(zhàn)性的研究課題。本文研究了活性酮α—酮酰胺、α—酮酯與脂肪甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)和Henry反應(yīng)。L—proline作為催化劑，丙酮和丁酮能夠加成到α—酮酰胺或α—酮酯上，得到相應(yīng)的叔醇產(chǎn)物，產(chǎn)率在21%～99%，對(duì)映選擇性最高達(dá)到81% ee。在溫和的條件下，三乙胺催化環(huán)狀α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應(yīng)，都以較好的產(chǎn)率得到了含有多種官能團(tuán)的新化合物β—硝基醇。主要研究?jī)?nèi)容如下： ⑴L—pr

3、oline催化α—酮酰胺與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)。α—酮酰胺通過(guò)弱吸電子基團(tuán)酰胺基的誘導(dǎo)效應(yīng)增強(qiáng)羰基碳原子的電正性，從而有利于親核試劑的進(jìn)攻，使反應(yīng)得以進(jìn)行。合成了11個(gè)活性酮底物，用L—proline催化α—酮酰胺與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)：鏈狀芳香α—酮酰胺1a—1e與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)對(duì)映選擇性不理想。用靛紅及其衍生物4a—4e進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)速度大大加快，產(chǎn)率也很高，對(duì)映選擇性有所改變，但仍不

4、理想。鏈狀的脂肪α—酮酰胺（6a）作為受體，對(duì)映選擇性增加到43% ee。分析選擇性低的原因可能是底物結(jié)構(gòu)的空間和電子因素的影響。設(shè)計(jì)并合成不同結(jié)構(gòu)的底物，或使用新型有效催化劑，是提高選擇性的兩條可能途徑。 ⑵L—proline催化α—酮酯與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)?？紤]到酯基的吸電子能力比酰胺基要強(qiáng)，我們推測(cè)α—酮酯與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)比α—酮酰胺更容易進(jìn)行。合成了5個(gè)α—酮酯化合物。α—酮酯作為受體，L

5、—proline催化α—酮酯與甲基酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)結(jié)果比α—酰胺基有所改進(jìn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)知道有幾個(gè)因素對(duì)反應(yīng)的結(jié)果有影響。第一，丁酮反應(yīng)速度比丙酮慢，產(chǎn)率較低但生成的產(chǎn)物ee值有所升高。第二，底物的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的速度和對(duì)映選擇性有重要的影響。第三，稠環(huán)α—酮酯12a和丙酮的反應(yīng)速度較慢，并且沒(méi)有對(duì)映選擇性，和丁酮不反應(yīng)。結(jié)論：用10 mol% of/—proline作為催化劑，丙酮和丁酮能夠加成到α—酮酯上，得到相應(yīng)的叔醇產(chǎn)物，產(chǎn)

6、率在43%～93%，對(duì)映選擇性最高81% ee。進(jìn)一步的研究是在α—酮酯結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，找到活性更高的受體。 ⑶三乙胺催化α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應(yīng)。α—酮酯和α—酮酰胺及其衍生物是重要的有機(jī)合成和藥物合成的中間體。Henry反應(yīng)的產(chǎn)物β—硝基醇可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各種各樣的多官能團(tuán)化合物。三乙胺催化環(huán)狀α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應(yīng)，都以較好的產(chǎn)率得到了含有多種官能團(tuán)的β—硝基醇。這12個(gè)新化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅

7、外光譜、核磁共振進(jìn)行了表征。 ⑷L—proline催化α—酮酯與丙酮的不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。設(shè)計(jì)并合成了底物α—酮酯18a—18m，這類(lèi)化合物是酮式和烯醇式互變平衡的混合物，在不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)中能夠?qū)崿F(xiàn)它們的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。選擇了在10mol%/—proline催化下，受體2—氧代—3—苯基丁二酸二乙酯18a與丙酮進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)作為模型反應(yīng)，在各種研究過(guò)的溶劑中，發(fā)現(xiàn)乙腈是最合適的溶劑。

8、在這種溶劑中，24小時(shí)后反應(yīng)順利完成，可以獲得最高的產(chǎn)率，79：21 d．r．，并且主要對(duì)映異構(gòu)體（ee=92%）和次要對(duì)映異構(gòu)體（ee=95%）的對(duì)映選擇性也令人滿意。乙腈為溶劑，進(jìn)一步考察反應(yīng)溫度對(duì)18a DKR的影響，結(jié)果表明反應(yīng)溫度對(duì)非對(duì)映選擇性影響較大。隨著溫度的降低，非對(duì)映選擇性表現(xiàn)穩(wěn)定地升高?？紤]到反應(yīng)溫度在—20℃下需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，對(duì)其它的α—酮酯的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分用乙腈做溶劑在室溫下進(jìn)行了考察。數(shù)據(jù)表明對(duì)所有的2—氧