西他列汀新合成方法探究.pdf

1、西他列汀是治療II型糖屎病的新藥，也是迄今為止第一種用于治療Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制劑，其商品名為Januvia。西他列汀作用機(jī)制不同于以往的口服降糖藥，它通過(guò)提高糖尿病患者自身胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時(shí)增加胰島素的分泌。當(dāng)血糖升高時(shí)(如進(jìn)食后)，機(jī)體胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)分泌腆高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)2種腸促胰島素，它們能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而控制血糖的升高。是一種安全、有效、市場(chǎng)前景

2、良好的治療Ⅱ型糖尿病的口服藥物。
　　 本文針對(duì)西他列汀的合成方法進(jìn)行了研究與改進(jìn)，采用兩種國(guó)內(nèi)外未曾報(bào)道的合成方法成功的合成了西他列汀磷酸鹽。
　　 3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪的鹽酸鹽是合成兩他列汀的重要中間體。
　　 本研究以2-氯吡嗪為原料，與水合肼發(fā)生親核取代反應(yīng)生成2-肼基吡嗪(1)，通過(guò)三氟乙酸酐的?；竺撍P(guān)環(huán)生成3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(2

3、)，然后Pd/C作為催化劑加氧得中間體 3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪的鹽酸鹽(3)?？疾炝怂想碌牧繉?duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響，改變后處理的方法，使得產(chǎn)品收率從文獻(xiàn)位的26％提高到39.8％。
　　 采用化學(xué)拆分法和β-羰基還原法對(duì)西他列汀的合成進(jìn)行了研究。以2.4.5-三氟苯乙酸為原料與丙二酸亞異丙酯反應(yīng)得5-[1-羥基-2-(2，4，5-三氟苯基)亞乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(4)

4、，然后與(3)縮合得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)。再與醋酸銨反應(yīng)并經(jīng)NaBH4還原得外消旋體(7),(-)-二對(duì)甲苯酰-L-酒石酸拆分后與磷酸反應(yīng)生成西他列汀磷酸鹽(8)?？疾炝擞肗aBH4還原 4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，

5、5-三氟笨基)丁烷-2-烯胺(6)得外消旋西他列汀(7)時(shí)，輔助添加劑對(duì)還原轉(zhuǎn)化率的影響。在拆分劑的選擇上，對(duì)比了(-)-L-酒石酸與(-)二對(duì)甲苯酰-L-酒石酸兩種拆分劑對(duì)產(chǎn)品ee值的影響，最終得到了手性純度為96％以上的R型西他列汀與手性純度為90％的S型西他列汀。
　　 以4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氧-[1，2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)

6、為起始原料，經(jīng)手性催化劑RuCl2(p—cymcne)[(S，S)-Ts—DPEN]不對(duì)稱(chēng)氫化還原得β-羥基酰胺(9)((2S)-羥基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷)，然后與甲基磺酰氯反應(yīng)生成甲基磺酸酯(10)((s)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2