幾類(lèi)藥物的分子全息及比較分子力場(chǎng)研究與分子設(shè)計(jì).pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是藥物分子設(shè)計(jì)中很重要的研究方法，近年來(lái)，全息定量構(gòu)效關(guān)系（HQSAR）和比較分子力場(chǎng)定量構(gòu)效關(guān)系（CoMFA）由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)信息表征和建模方法，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域起著日益重要的作用。通常定量構(gòu)效關(guān)系研究由兩個(gè)步驟組成：（1)分子結(jié)構(gòu)表征獲取結(jié)構(gòu)描述符；（2）將結(jié)構(gòu)描述符與分子性質(zhì)關(guān)聯(lián)起來(lái)。在分子結(jié)構(gòu)表征與構(gòu)效關(guān)系研究中，HQSAR和CoMFA方法均是重要的構(gòu)效關(guān)系研究方法，其中HQSAR方法是從分子

2、結(jié)構(gòu)圖出發(fā)挖掘分子結(jié)構(gòu)信息，將結(jié)構(gòu)圖轉(zhuǎn)化為分子全息結(jié)構(gòu)描述符；而CoMFA方法是從分子周?chē)?chǎng)分布的角度表征分子的三維力場(chǎng)結(jié)構(gòu)信息，對(duì)理解藥物與靶標(biāo)的相互作用模式提供了豐富信息。鑒于HQSAR和CoMFA在分子結(jié)構(gòu)信息表征方面具有各自特色，本文分別從分子全息結(jié)構(gòu)信息及力場(chǎng)結(jié)構(gòu)信息的角度，對(duì)幾類(lèi)藥物體系開(kāi)展了定量構(gòu)效關(guān)系研究，討論了有關(guān)結(jié)構(gòu)信息的貢獻(xiàn)大小，進(jìn)而對(duì)分子設(shè)計(jì)的思路與方法進(jìn)行了探索。具體工作總結(jié)如下：
　　1、分別采用分子

3、全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)和比較分子力場(chǎng)定量構(gòu)效關(guān)系（CoMFA）方法，構(gòu)建了1-(5-羰基吲哚)丙酮類(lèi)衍生物對(duì)胞液型磷脂酶 A2α抑制活性與結(jié)構(gòu)的定量構(gòu)效關(guān)系模型。在全息定量構(gòu)效關(guān)系建模過(guò)程中，研究了不同碎片區(qū)分參數(shù)及碎片大小對(duì)模型質(zhì)量的影響，從而尋找最優(yōu) HQSAR模型，并對(duì)其穩(wěn)定性及預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：選取碎片區(qū)分參數(shù)為原子類(lèi)型、化學(xué)鍵類(lèi)型、連接性、氫鍵給體和受體，選取碎片大小為3-6，得到的HQSAR模型（非交叉驗(yàn)證

4、系數(shù) r2=0.961，交叉驗(yàn)證系數(shù) q2=0.790）具有最佳的統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)定性及預(yù)測(cè)能力。采用比較分子力場(chǎng)方法建模時(shí)，以26號(hào)化合物作為模板分子，選擇基于公共骨架的分子疊合，結(jié)果表明：分子周?chē)Ⅲw場(chǎng)的分布是影響分子活性的主要因素（接近80％）。根據(jù)HQSAR模型和CoMFA模型的結(jié)果分析與討論，我們?cè)O(shè)計(jì)并篩選出3種理論上具有更高抑制活性的1-(5-羰基吲哚)丙酮類(lèi)化合物。
　　2、采用分子全息定量構(gòu)效關(guān)系（HQSAR）方法，研究了

5、卡莫氟類(lèi)衍生物對(duì)酸性酰胺酶（AC）抑制活性與分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，分別討論了分子碎片大小和分子碎片亞結(jié)構(gòu)類(lèi)型對(duì)QSAR模型質(zhì)量的影響，得到了較好的HQSAR模型：模型的交叉驗(yàn)證系數(shù) q2=0.834，非交叉相關(guān)系數(shù)r2=0.965。通過(guò)對(duì)HQSAR二維色碼圖分析，討論了化合物分子結(jié)構(gòu)不同分子片段對(duì)其抑制活性的影響，并在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了具有更高活性的酸性酰胺酶抑制劑。
　　3、采用比較分子力場(chǎng)定量構(gòu)效關(guān)系（CoMFA）分析方法，以細(xì)胞

6、毒素DNA二聚雙嵌入試劑二[(吖啶-4-酰胺)丙基]甲胺類(lèi)化合物為研究對(duì)象，建立了CoMFA模型，分析了分子力場(chǎng)結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)化合物活性的影響。CoMFA模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)q2=0.586，非交叉相關(guān)系數(shù)r2=0.917，立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)對(duì)化合物抑制活性的貢獻(xiàn)分別為79.9%和21.1%。CoMFA模型分析有助于我們理解DNA嵌入劑配體與受體的連接模式，該連接模式為進(jìn)一步設(shè)計(jì)新型的二聚物 DNA嵌入劑提供合理指導(dǎo)。
　　本文采用HQSA