甲磺酸普立地諾口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、甲磺酸普立地諾(pridinol mesylate)是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥，對肌肉痙攣有明顯的松弛效應(yīng)，適用于肌肉痙攣及伴有疼痛或收縮的運動障礙疾病(如腰背疼痛、頸肩腕綜合癥、肩關(guān)節(jié)炎、脊椎變形等)和帕金森病等。甲磺酸普立地諾收載于《日本藥局方外(2002年版)》，《中國藥典》一直未收載，國內(nèi)也未見該藥的相關(guān)研究報道和產(chǎn)品上市，僅見本課題組申請并公開的“甲磺酸普立地諾口腔崩解片及其制備方法”發(fā)明專利(CN1016643

2、93)。
　　 本文研制的甲磺酸普立地諾口腔崩解片屬國家3類新藥，作者按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號令《藥品注冊管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求”，對其進行了臨床前的處方工藝、質(zhì)量標準、一般藥理學(xué)、藥代動力學(xué)與生物利用度等研究，旨在為甲磺酸普立地諾口腔崩解片的臨床試驗和新藥注冊積累資料。
　　 處方工藝研究。以片劑的崩解時限和溶出度為考察指標，采用單因素試驗篩選崩解劑、矯味劑和片劑硬度，正交試驗

3、優(yōu)化處方，濕法制粒壓片制備口腔崩解片。結(jié)果，崩解劑為4％PVPP且內(nèi)外加比例為1:1，矯味劑占3％且阿司帕坦/甜菊素為6:1，稀釋.崩解劑MCC用量為15％，粘合劑PVPK30用量為2％，片劑硬度為15～20N。采用此處方工藝所制備的口腔崩解片，表面光滑，口感良好，無沙礫感，崩解時限為(21.85±2.3)s，4min溶出量達(98.01±0.83)％，含量和含量均勻度均在規(guī)定范圍內(nèi)。
　　 質(zhì)量標準研究。建立了HPLC測定甲磺

4、酸普立地諾口腔崩解片含量方法，其色譜條件為：流動相為0.05mol·L-1辛烷磺酸鈉的甲醇溶液-0.1％磷酸(60:40)，內(nèi)標物為對羥基苯甲酸丁酯，檢測波長為215nm，柱溫為30℃，流速為1.0mL·min-1，進樣量為3μl。該方法高效、簡單、專屬性強，其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性均好。同時，本文對甲磺酸普立地諾口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進行了初步研究，結(jié)果，本品性狀為白色或類白色圓形片，鑒別反應(yīng)靈敏，崩解時限、溶出度等檢查指標

5、符合口腔崩解片項下相關(guān)要求。
　　 一般藥理學(xué)研究。采用動物實驗，考察甲磺酸普立地諾口腔崩解片對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果，甲磺酸普立地諾口腔崩解片灌胃給藥后，對小鼠的一般行為和協(xié)調(diào)功能無明顯影響；對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用無協(xié)同效應(yīng)；本品高劑量(1.316mg/kg)給藥后，小鼠自主活動次數(shù)有所減少，這可能與甲磺酸普立地諾抗中樞M1受體并產(chǎn)生一定鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，但這種作用時間短暫，約60分鐘后消失；本品

6、對大鼠的收縮壓、舒張壓、心率和呼吸頻率亦無不良影響。
　　 藥代動力學(xué)與生物利用度研究。采用自身交叉給藥試驗方案，對甲磺酸普立地諾口腔崩解片和普通片進行了新西蘭兔體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)比較及相對生物利用度評價。采用HPLC測定血漿中甲磺酸普立地諾濃度，運用DAS2.0軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)。其主要藥動學(xué)參數(shù)，甲磺酸普立地諾口腔崩解片：Cmax為(0.287±0.021)ug/mL，Tmax為(0.92±0.129)h，AUC0-24h