西達(dá)本胺單藥及聯(lián)合紫杉醇和卡鉑對(duì)特定人乳腺癌細(xì)胞株的增殖抑制以及對(duì)ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株ER表達(dá)的影響研究.pdf

1、組蛋白和其它核蛋白的乙?；谀[瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。組蛋白去乙酰化酶，通過移去組蛋白氨基末端特定賴氨酸殘基上氨基基團(tuán)的乙酰基，發(fā)揮它對(duì)轉(zhuǎn)錄的抑制功能，在許多生物學(xué)進(jìn)程中扮演著十分重要的角色。因此組蛋白去乙?；敢渤蔀榱嗽S多疾病，特別是腫瘤的重要靶點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑是近年來出現(xiàn)的一類新型的抗腫瘤藥物。目前，已有大量不同結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿﹩柺?。細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物模型表明組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用，

2、能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡，并且和化療藥物可能存在一定的協(xié)同作用。雌激素受體α(estrogenreceptorsα，ERα)是乳腺癌的一個(gè)重要預(yù)后指標(biāo)，也是預(yù)測內(nèi)分泌治療療效的指標(biāo)。ERα表達(dá)的缺失將導(dǎo)致乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感。研究表明在相當(dāng)一部分乳腺癌中，ERα的缺失是由于表觀遺傳因素引起的，如DAN的甲基化和組蛋白的去乙?；＜韧芯勘砻鱀NA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┠軌蛘T導(dǎo)ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株功能性ERαm

3、RNA和蛋白的表達(dá)。西達(dá)本胺(研究代號(hào)：CS055;英文名Chidamide)是一種新型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。我們采用MTS方法對(duì)它在乳腺癌細(xì)胞株以及和紫杉醇、卡鉑聯(lián)用在三陰性乳腺癌細(xì)胞株的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究，采用Westernblot以及實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測它對(duì)ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株ER表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，CS055對(duì)多種乳腺癌細(xì)胞株（BT-549、MDA-MB-468、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-435

4、、T-47D）的增殖具有一定的抑制作用，其中ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435和BT-549對(duì)CS055最為敏感。其GI50值的范圍為0.91至7.9μM。CS055聯(lián)合紫杉醇和卡鉑對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞株Hs578T的增殖抑制作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)化療。但在三陰性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231中，兩者并未看出區(qū)別。實(shí)時(shí)定量PCR及Westernblot檢測顯示CS055上調(diào)了ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株BT-549ERβ的表達(dá)，而不是ERα