利副平對(duì)CYP3A4和p-gp的誘導(dǎo)作用與MDR1的基因多態(tài)性有關(guān).pdf

1、目的：對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道在體外MDRl G2677T/A和C3435T的基因多態(tài)性對(duì)CYP3A4的基礎(chǔ)和誘導(dǎo)活性的不同，進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)加以研究，對(duì)于曾經(jīng)報(bào)道的2677A等位基因可能造成的p-gp的表達(dá)升高進(jìn)行進(jìn)一步探討和研究。我們的課題探討MDRl G2677T/A和C3435T的基因多態(tài)性對(duì)CYP3A4和p-gp在體內(nèi)的基礎(chǔ)和誘導(dǎo)活性的差異。 研究方法：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對(duì)168個(gè)標(biāo)本進(jìn)

2、行基因型分析。篩選出2677AA/3435CC，2677GG/3435CC，2677TT/3435T分別為2，5，5名，進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。臨床實(shí)驗(yàn)為雙盲雙周期試驗(yàn)，不同基因型的受試者于試驗(yàn)前晚禁食，試驗(yàn)當(dāng)日早上空腹口服藥物他林洛爾和咪噠唑侖，采集0,0.25,0.5,0.75，1，1.5,2,2.5,3,4,6,8，12,24小時(shí)的外周靜脈血，然后口服利福平600mg/天連服6天，同前早上口服他林洛爾和咪噠唑侖，采集0到24小時(shí)的外周靜脈血

3、。用高效液相的方法檢測(cè)他林洛爾的血藥濃度，用質(zhì)譜檢測(cè)咪噠唑侖以及1-羥咪噠唑侖的血藥濃度，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，應(yīng)用單因素方差分析比較不同基因型組之間的差別。 結(jié)果：經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，咪噠唑侖經(jīng)過利福平誘導(dǎo)后，其平均AUC(0~8)下降到原來的2.9％，Cmax下降到于原來的6.1％；在基礎(chǔ)方面，咪噠唑侖的AUC(0~8)在2677TT/3435TT基因型顯示有高于其他基因型(2677AA/3435CC和2677GG/3435CC)的

4、趨勢(shì)(p=0.087)，各基因型Cmax無(wú)明顯區(qū)別(p=0.155)；在誘導(dǎo)活性方面，以(AUC(基礎(chǔ))-AUC(誘導(dǎo)))/AUC(誘導(dǎo))為指標(biāo)，2677TT/3435TT明顯高于其他基因型(p=0.018).Cmax(基礎(chǔ))/Cmax在各基因型之間無(wú)明顯區(qū)別；他林洛爾在經(jīng)過利福平誘導(dǎo)后，其平均AUC(0~8)下降了21.7％，Cmax下降了21.3％；各基因型在基礎(chǔ)方面以及誘導(dǎo)活性方面，以他林洛爾的AUC(0~8)和Cmax為指標(biāo)，均