鹽酸氨溴索干粉吸入劑的研究.pdf

1、吸入療法的歷史可以追溯到幾個世紀(jì)以前,其現(xiàn)代應(yīng)用始于19世紀(jì)早期第一個噴霧器的發(fā)明。直到20世紀(jì)末隨著第一種定量吸入氣霧劑Medihaler及之后的吸入粉霧劑(DryPowder Inhalations,DPIs,亦稱干粉吸入劑)的發(fā)明,吸入療法越發(fā)流行起來,被認(rèn)為是主宰未來世界制劑市場的四大類新型給藥技術(shù)之一。
　　 鹽酸氨溴索是鹽酸溴己新在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,為粘液溶解劑,作用比溴己新強。本研究以鹽酸氨溴索為模型藥物,系統(tǒng)地研

2、究了鹽酸氨溴索干粉吸入劑的處方和制備工藝,對其理化性質(zhì)進行了評價,并對該干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進行了研究。詣在探討通過劑型設(shè)計來提高藥物療效,降低毒副作用,拓寬藥物的臨床使用范圍。
　　 建立了鹽酸氨溴索體外高效液相色譜分析方法,經(jīng)方法學(xué)考察,所建立的分析方法穩(wěn)定、專屬性強、重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性均良好。測定了鹽酸氨溴索在不同pH下的溶解度。在pH<7時,鹽酸氨溴索的溶解度具有pH依賴性,且溶解度隨pH增加而增大。
　　

3、建立了鹽酸氨溴索干粉吸入劑的多項評價指標(biāo),為制劑的評價提供合理依據(jù)。與干粉吸入劑相關(guān)的典型理化性質(zhì):溶解性、引濕性、水分含量、表面形態(tài)、粒度及其分布、密度與壓縮度、休止角;體外沉積效果評價指標(biāo):體外沉積性質(zhì)、排空率。
　　 采用噴霧干燥法制備鹽酸氨溴索干粉吸入劑,重點對處方和工藝參數(shù)進行了研究。處方中考察了碳水化合物類、氨基酸類等物質(zhì)對鹽酸氨溴索干粉吸入劑主要理化性質(zhì)的影響。在對輔料的種類及用量進行研究后,綜合試驗結(jié)果通過RSR

4、法優(yōu)選最佳處方,確定處方如下:鹽酸氨溴索:甘露醇:亮氨酸的比例為2.5:1:0.5。工藝研究中,在單因素考察的基礎(chǔ)上,以產(chǎn)品收率、粉末的空氣動力學(xué)徑、休止角及沉積率等為考察指標(biāo),采用正交設(shè)計結(jié)合多指標(biāo)綜合評價法優(yōu)化最佳制備工藝。確定制備工藝條件為:進口溫度:110℃；供液速度:1.8mL·min-1；霧化壓力:170KPa；空氣流量:0.7 m3/min。
　　 鹽酸氨溴索干粉吸入劑理化性質(zhì)測定表明,本品略有引濕性；流動性稍差,

5、其休止角為33.4±3.6°；水分含量為0.16±0.03％；本品的空氣動力學(xué)徑約為3μm,預(yù)示該干粉吸入劑適合吸入給藥；其溶解性均符合相關(guān)規(guī)定。吸入模擬試驗評價指標(biāo):排空率>90％,有效部位沉積量>30％,測定結(jié)果表明本品符合吸入給藥的要求。穩(wěn)定性試驗研究,本品在40℃±2℃、75％±5％RH條件下加速試驗及25℃±2℃、60％±10％RH條件下,考察物理化學(xué)穩(wěn)定性的變化。穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果表明,其外觀及排空率均無明顯變化,由沉積率、

6、含量及有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果顯示,制劑中鹽酸氨溴索沉積率、含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。
　　 建立了大鼠血漿中及滲析液中鹽酸氨溴索分析的高效液相色譜法,分別測定了血及肺粘液層中的藥物濃度,考察了鹽酸氨溴索干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程及其靶向性,并且建立了藥動學(xué)模型闡述肺部給藥后藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程。氣管給藥后的(AUC0-t)ELF/(MUC0-t)plasma(1.85)比值與靜脈給藥后的(AUC0-t)ELF/(AUC0