多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌流行及診治剖析

1、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌流行及治療,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 感染科 俞云松,不動(dòng)桿菌主要引起院內(nèi)感染,王睿等.臨床抗感染藥物治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006版,不動(dòng)桿菌可導(dǎo)致呼吸道感染、敗血癥、泌尿系感染、腦膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和敗血癥最為常見(jiàn),腦膜炎,肺炎,敗血癥,腹膜炎,泌尿系感染,不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌至少可分45個(gè)基因組其中至少32個(gè)已命名：①鮑曼不動(dòng)桿菌（A.

2、baumanii）②醋酸鈣不動(dòng)桿菌（A. calcoacelicus）③醫(yī)院不動(dòng)桿菌（A. nosocomialis）④瓊氏不動(dòng)桿菌（A. junii）⑤洛菲不動(dòng)桿菌（A. lwoffii）⑥溶血性不動(dòng)桿菌（A. haemolyticus）,,細(xì)菌的大小與形態(tài),細(xì)菌的形態(tài),球菌,桿菌,螺菌,弧菌,螺形菌,,,,常用鑒定方法(一)傳統(tǒng)的表型鑒定法,優(yōu)點(diǎn)：自動(dòng)化 鑒定速度快缺點(diǎn)：區(qū)分能力差 準(zhǔn)確性也很差

3、,有研究顯示，25%以上的Acb復(fù)合物被錯(cuò)誤鑒定為鮑曼不動(dòng)桿菌。,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室僅能鑒定10種 鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、未命名的基因種3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱(chēng)為“鮑曼不動(dòng)桿菌群”，臨床實(shí)驗(yàn)室也報(bào)：“鮑曼復(fù)合醋酸鈣不動(dòng)桿菌”或鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合體。 鑒定鮑曼不動(dòng)桿菌： 16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA,常用鑒定方法(二)MALDI-TOF MS,優(yōu)點(diǎn)：自動(dòng)化鑒定速度更快（40min）

4、廉價(jià),缺點(diǎn)：檢測(cè)原理主要基于核糖體蛋白質(zhì)，數(shù)據(jù)庫(kù)不完善，檢測(cè)錯(cuò)誤率高。,針對(duì)不動(dòng)桿菌屬,常用鑒定方法(三)檢測(cè)其自身專(zhuān)屬的、固有的blaOXA基因,缺點(diǎn)：相關(guān)性存爭(zhēng)議，部分OXA基因來(lái)源不明。blaOXA-51基因可能被插入轉(zhuǎn)座序列，也可能由質(zhì)粒攜帶進(jìn)行水平遷移。,,常用鑒定方法(四) 16S rRNA 分類(lèi)法,缺點(diǎn)：不能將菌株準(zhǔn)確地鑒定到種水平。不能作為進(jìn)化依據(jù)。,,優(yōu)點(diǎn)：序列保守，數(shù)據(jù)庫(kù)完善，能將菌株準(zhǔn)確地鑒定到屬水平。,

5、常用鑒定方法(五) rpoB 分類(lèi)法,缺點(diǎn)：序列變異性大，引物設(shè)計(jì)難度大。數(shù)據(jù)庫(kù)不完善。,,優(yōu)點(diǎn)：與全基因組測(cè)序結(jié)果一致性好，能將菌株準(zhǔn)確地鑒定到種水平。,PLoS One. 2013;8(1):e54287. doi: 10.1371/journal.pone.0054287. Epub 2013 Jan 24.,優(yōu)點(diǎn)：最可靠的鑒定手段。,缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)費(fèi)力，對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求高，無(wú)法大規(guī)模應(yīng)用于臨床。,常用鑒定方法(六)全基因組測(cè)序分類(lèi)法

6、,臨床常見(jiàn)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌（不同分類(lèi)法結(jié)果比較）,Note: *indicates mis-identification.,通用定義：對(duì)三種以上不同類(lèi)別的抗菌藥物耐藥的細(xì)菌,多重耐藥菌（MDR）：不同菌種 定義不完全一致,多重耐藥菌（Multidrug-resistance)：,對(duì)以下≥3類(lèi)抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)抗生素（亞胺培南、美

7、羅培南）含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑氟喹諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi),針對(duì)主要非發(fā)酵菌,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,Antipse

8、udomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides Polymyxins,,,,PDR,,P. aeruginosa,,A. baumannii,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminogl

9、ycosides PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline,1990－2004年，澳大利亞兩家醫(yī)院，51例患者腦外科術(shù)后合并腦室置管術(shù)前頭孢唑啉 1g q8h預(yù)防感染術(shù)后地塞米松至少5天，最大劑量4mg/8h隨訪至患者院內(nèi)死亡或出院,基礎(chǔ)資料,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,MDRAB腦膜炎,流行

10、病學(xué),術(shù)后發(fā)生腦膜炎時(shí)間 25 + 15d (7–89d)29 例腦室置管連接Ommaya池發(fā)生腦膜炎時(shí)腦室置管留置時(shí)間 22.7 + 14d (5–72)35例患者因其他感染接受過(guò)抗生素48例有連續(xù)的定植菌篩查資料，其中18例在腦膜炎發(fā)病前7天內(nèi)檢測(cè)出有鮑曼不動(dòng)桿菌定植,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,術(shù)后非發(fā)酵菌中樞感染高危因素,腦脊液漏伴發(fā)

11、切口感染手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)腔道入口手術(shù)病情危重腦室外引流管二次手術(shù),Lancet Infect Dis. 2009; 9(4): 245–255.,臨床表現(xiàn),發(fā)熱100%, 輕度意識(shí)障礙49%, 頭痛26% ，抽搐 7.8%腦膜炎的診斷時(shí)間35 + 16 h (2–72)6/39出現(xiàn)腦膿腫,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,微生物學(xué),混合感染17

12、例，33.3%，包括銅綠假單胞菌5例表皮葡萄球菌5例金黃色葡萄球菌3例糞腸球菌2例陰溝腸桿菌2例,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,抗菌藥物使用,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,病死相關(guān)因素,年齡腦脊液白細(xì)胞數(shù)植入異物是否拔除,Journal of Antimic

13、robial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致腦膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255.,2010年CHINET監(jiān)測(cè)腦脊液培養(yǎng)菌第一位：不動(dòng)桿菌！?。?高危因素：手術(shù)或外傷、留置引流管,神經(jīng)外科醫(yī)院感染病原學(xué),肺部感染：銅綠、肺克、不動(dòng)、金葡術(shù)后顱內(nèi)感染：凝固酶陰性葡萄球菌、不動(dòng)桿菌、金葡菌,神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗

14、菌藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2012）中華醫(yī)學(xué)雜志,院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎,2010年CHINET提示不動(dòng)桿菌占所有呼吸道分離菌的19.4%、其中鮑曼不動(dòng)桿菌占17.5% 最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌位于我國(guó)院內(nèi)獲得性肺炎臨床分離菌的第一位，占所有分離菌的29％左右,非發(fā)酵菌成為HAP最主要分離菌,劉又寧 中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查,鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染,國(guó)外：鮑曼不動(dòng)桿菌成為5種最常見(jiàn)的導(dǎo)致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黃色葡

15、萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌）2010年CHINET監(jiān)測(cè)顯示血流感染不動(dòng)桿菌屬占3.9%，其中鮑曼不動(dòng)桿菌占3.4%高危因素：導(dǎo)管留置,患者，男性，36歲，因“機(jī)械滾壓傷后45天，反復(fù)發(fā)熱1月”3.14入院。,,45天前，滾壓傷后在當(dāng)?shù)卦\斷：多發(fā)傷，外傷性肝破裂、腹腔內(nèi)出血、骨盆骨折，左恥骨上支骨折，左髖臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髖關(guān)節(jié)脫位,急診行：剖腹探查術(shù)+肝臟修補(bǔ)術(shù)+腸系膜修補(bǔ)術(shù)+左側(cè)大腿、膝部、臀

16、部、背部清創(chuàng)術(shù),亞胺培南卡泊芬凈,術(shù)后ICU逐漸好轉(zhuǎn)并脫機(jī)，但仍有反復(fù)發(fā)熱。1周前畏寒高熱，再次插管。,美羅培南萬(wàn)古霉素12天,,亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦3天,,,,血培養(yǎng)：鮑曼不動(dòng)桿菌-敗血癥？拔除深靜脈置管后體溫曾好轉(zhuǎn),痰培養(yǎng)：大量白念珠菌少量金葡菌,不動(dòng)桿菌皮膚軟組織感染特點(diǎn),外傷，尤其是槍?xiě)?zhàn)傷、災(zāi)難及交通事故等開(kāi)放傷口患者多發(fā)生于留置引流管或外固定的患者外傷后診斷不動(dòng)桿菌皮膚軟組織感染平均15天多混合感染占I

17、CU皮膚軟組織感染的2.1%,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:444–9,不動(dòng)桿菌SSTI特點(diǎn),39%可出現(xiàn)蜂窩織炎和壞死性筋膜炎可出現(xiàn)水皰，合并出血感染病死率約15％可繼發(fā)敗血癥，并增加死亡率多有合并其他細(xì)菌混合感染（陰溝腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬）,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:444–9,鮑曼不動(dòng)桿菌燒

18、傷創(chuàng)口感染,MDRAB可在燒傷病房流行占燒傷創(chuàng)口感染的11.3%，其中46％發(fā)展為菌血癥最高粗死亡率52％,Clin Infect Dis 1999;28:59–66Burns 27 (2001) 140–144Clin Infect Dis 1996;22:1026–32,不動(dòng)桿菌UTI,占ICU尿路感染的1.6%一般為留置管相關(guān)UTI很少引起健康人群社區(qū)感染除非有梗阻因素,Clin. Infect. Dis. 41:84

19、8–854.CLIN MICROBIOL REV. 2008, 538–582,其他感染,心內(nèi)膜炎眼內(nèi)炎腸炎婦科炎癥,Respirology (2009) 14, 1200–1205.,社區(qū)獲得性鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎,社區(qū)獲得性不動(dòng)桿菌感染,PubMed 6項(xiàng)回顧性研究：3項(xiàng)臺(tái)灣、1項(xiàng)香港、2項(xiàng)澳大利亞80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染基礎(chǔ)疾病包括：COPD、腎臟疾病、糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤

20、抽煙和酒精過(guò)量也可能為危險(xiǎn)因素?zé)釒?、亞熱帶溫濕氣候是關(guān)鍵,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857–868,鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)時(shí)間住院入住監(jiān)護(hù)室接受機(jī)械通氣侵入性操作抗菌藥物暴露嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,病原學(xué)

21、診斷,采集血液、腦脊液等體液標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格皮膚消毒、避免污染臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量呼吸道標(biāo)本半定量、定量培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供重要參考價(jià)值鮑曼不動(dòng)桿菌皮膚感染取樣：淺表、開(kāi)放性膿庖和創(chuàng)口感染: 清創(chuàng)后，使用拭子在創(chuàng)口涂抹蜂窩織炎和丹毒：穿刺針抽吸組織取樣復(fù)雜性皮膚軟組織感染：取深層組織進(jìn)行培養(yǎng),顱內(nèi)感染早期診斷,是否體溫超過(guò)預(yù)期？意識(shí)改變？顱內(nèi)壓改變？外周血炎癥指標(biāo)？腦脊液常規(guī)、生化腦脊液革蘭染色涂片、

22、培養(yǎng),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院,腦脊液標(biāo)本采集,腦室引流管腰大池置管腰穿,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Rep

23、orted to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.,病原體和耐藥性評(píng)估,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院,革蘭陽(yáng)性菌：經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)一定需

24、要覆蓋 一般苯唑西林耐藥（MRSA或 MRSE） （萬(wàn)古霉素或利奈唑胺？）革蘭陰性菌：腸桿菌科？碳青霉烯類(lèi)耐藥？ （三代？復(fù)合制劑？碳青霉 烯類(lèi)？或CRKp？）

25、 非發(fā)酵菌？碳青霉烯類(lèi)耐藥？ CRAB,鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎（定植or感染）,與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)改變宿主因素，包括基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣時(shí)間等先期抗菌藥物使用（尤其是：碳青霉烯類(lèi)的暴露）從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見(jiàn)等，評(píng)價(jià)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義2次以上

26、痰培養(yǎng)顯示純鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)或優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng),標(biāo)本質(zhì)量評(píng)估－痰涂片,低倍鏡下觀察20-40個(gè)視野，合格痰標(biāo)本 上皮細(xì)胞25個(gè)/低倍視野,革蘭染色見(jiàn)大量的白細(xì)胞，并見(jiàn)白細(xì)胞吞噬或伴行大量形態(tài)一致的細(xì)菌培養(yǎng)生長(zhǎng)大量非上呼吸道正常菌，其菌體形態(tài)與痰涂片所見(jiàn)一致痰涂片鏡檢結(jié)果與痰培養(yǎng)結(jié)果一致，結(jié)合臨床診斷，可判斷為病原菌。,,痰涂片和培養(yǎng)結(jié)果的判定,鮑曼不動(dòng)桿菌感染,,涂片染色未見(jiàn)細(xì)菌,培養(yǎng)見(jiàn)中量鮑曼不動(dòng)桿菌，應(yīng)考慮定植或污染,定植or感

27、染？VAP－細(xì)菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn),侵入性：防污染樣本毛刷 (PSB) 肺泡灌洗液（BAL）非侵入性： 氣管內(nèi)吸出物定量培養(yǎng) (QEA),Chest 2002;122;662-668,,,,,,,Chest 2002;122;662-668,該研究顯示：臨床診斷VAP的QEA折點(diǎn)：105cfu/ml,Early use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making

28、with regard to antibiotics use.,細(xì)菌載量與VAP的發(fā)生,CID 2010; 51:S59–66,痰培養(yǎng)的排除價(jià)值,痰培養(yǎng)的細(xì)菌可以是定植，也可是感染細(xì)菌大多很容易長(zhǎng)，引起HAP的病原體多次培養(yǎng)陰性的機(jī)會(huì)少培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果可用于降階梯治療，多次培養(yǎng)，可排除未培養(yǎng)到的病原體,CID 2010; 51:S93–9,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 902–908,ICU感染的病原菌

29、,篩查的攜帶MDR菌,,,？,難以辨別的感染和定植！,不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制,L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜,鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類(lèi)耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multi

30、drug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538–582.,OXA酶是最重要的 耐藥機(jī)制,OXA-23是我國(guó)CRAB最主要的碳青霉烯酶,,基因組序列分析證實(shí)OXA-23基因已經(jīng)整合進(jìn)入鮑曼不動(dòng)桿菌染色體,插入序列ISAba1介導(dǎo)OX

31、A基因的獲得及其高水平表達(dá)，基因序列在Genebank登錄號(hào)：DQ923478、DQ923479,Carbapenem-Hydrolyzing class D-β-Lactamases (CHDLs),B類(lèi)酶（MBL）,在鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)過(guò)的MBL：VIMIMPSIM SIM-1亞胺培南MICs of 8–16 mg/L NDM 僅對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素敏感,,介導(dǎo)高水平碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥，且可

32、水解氨曲南之外的所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,Distribution of NDM-1positive isolates,Yellow region：screened areas :source of positive isolates,,多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已成為全球最重要的“超級(jí)細(xì)菌”,統(tǒng)一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB 的命名及檢測(cè)規(guī)范鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診治和防控,,中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76

33、-79,32位專(zhuān)家共同發(fā)起 323位專(zhuān)家參與歷時(shí)7月余，專(zhuān)題討論會(huì)12場(chǎng),,常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌藥物特點(diǎn),2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》草案,142株鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素耐藥率,耐藥率(%),劉又寧教授HAP調(diào)查,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性,一般來(lái)說(shuō)，抑制物不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計(jì)，但是以下情況例外:Sulbactam：擬桿菌屬、不動(dòng)菌屬、淋病奈瑟菌 (Binding to

34、PBP2)Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋體,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性,,按照舒巴坦計(jì)算MIC分布,《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79,,去除人工材料或留置管極為

35、重要,MDR/XDR不動(dòng)桿菌--聯(lián)合方案,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85,,,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,,,,MIC：32mg/L,通過(guò)對(duì)志愿者運(yùn)用不同劑量的舒巴坦注射換算出來(lái)的血藥濃度及PK/PD,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,Antimi

36、crob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam 1.0g),,MIC值（8ug/ML）,通過(guò)對(duì)比多粘菌素單藥與高劑量的氨芐西林/舒巴坦對(duì)治療MDR-AB所致VAP的療效觀察,J Infect. 2008; 56(6):432-6.,比較不同劑

37、量舒巴坦對(duì)MDR-AB所致VAP的療效觀察,氨芐西林/舒巴坦兩種劑量：6/3g或者8/4g, q8h,Scand J Infect Dis. 2007;39(1):38-43.,舒巴坦體外協(xié)同,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393– 401,Synergy between Meropenem and sulbactam,,Ko WC et al

38、. J Antimicrob Chemother 2005,XDR的治療：舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類(lèi),XDR-AB體外協(xié)同試驗(yàn),1.含舒巴坦制劑＋碳青霉烯類(lèi)抗生素或多黏菌素E＋碳青霉烯類(lèi)抗生素具有較好的相加效應(yīng)2.多利培南＋多黏菌素E具有良好的殺菌效應(yīng)，且24小時(shí)后無(wú)再生長(zhǎng)（regrowth）現(xiàn)象,Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 70: 246-52,鮑曼不動(dòng)桿菌感染：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,

39、1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332–339,39-43版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線),

40、熱病/桑福德抗微生物指南,,,一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦,,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染：亞胺培南聯(lián)合舒巴坦顯示出良好的協(xié)同作用,菌株7,菌株8,對(duì)43株MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示：亞胺培南+舒巴坦顯示出良好的協(xié)同性，與亞胺培南單藥相比顯著抑制菌株生長(zhǎng)。,Song JY, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60(2):317-22.,MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療,,碳青霉

41、烯類(lèi)藥物延長(zhǎng)給藥時(shí)間能增強(qiáng)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,舒巴坦,生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1% 腦膜炎時(shí)增加到血藥濃度的 32% 舒巴坦使用劑量4-6h 碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中樞感染的重要選擇,Journal of Antimicrobial Chem

42、otherapy (2008) 61, 908–913Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245–255Int J Antimicrob Agents 2003;21:58–62.,CRAB治療-含舒巴坦制劑,對(duì)不動(dòng)桿菌具有固有的抗菌活性.根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥.降低感染死亡率.國(guó)外報(bào)道對(duì)于嚴(yán)重感染者,舒巴坦的推薦劑量為6g/d,甚至在12g/d時(shí)仍有較好的安全性,但在治療效果上與9g/d組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

43、差異.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,方案及處方劑量,《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》,LPS缺陷介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素耐藥,,多黏菌素E耐藥株LPS缺失,多黏菌素E耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌外膜缺陷,,,LPS合成相關(guān)基因突變導(dǎo)致LPS缺失多

44、黏菌素作用靶位點(diǎn)改變,Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4,ISAba11插入介導(dǎo)lpx基因失活,85,AAC, 2006, 50:2946–2950AAC, 2010, 5316–5322,多粘菌素E用藥期間鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥水平可能上升,多粘菌素的異質(zhì)性耐藥,24小時(shí),多粘菌素E依賴(lài)性性生長(zhǎng),,選取

45、ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4µg/ml,TE,CO:0.38µg/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4µg/ml,TE,CO:0.38µg/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CI

46、P,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:0.5µg/ml,TE,CO:>256µg/ml,,,ZP6-200P5-1,ZP6,多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用Case report,Co:32µg/ml Sul:2µg/ml,Co:4µg/ml Sul:0.5µg/ml,Int J Antimicrob Age

47、nts. 2011 Nov 17,CRAB的治療-多黏菌素,靜脈應(yīng)用多黏菌素治療總有效率為57%~>80%.腎功能損害的發(fā)生率約為0~37%.霧化吸入有助于減少全身用藥的副作用,并在 局部組織達(dá)到較高的藥物濃度.仍需進(jìn)一步臨床對(duì)照研究證實(shí).,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,總體有效率為15%~80%.（并非針對(duì)Ab）

48、 設(shè)計(jì)（部位/病原菌混雜、樣本量、聯(lián)合方案） 仍需對(duì)照研究證實(shí),Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,91,多粘菌素腎、神經(jīng)毒性,Linden and Paterson, CID 2006:43 (Suppl 2),多粘菌素E：應(yīng)用建議,濃度依賴(lài)殺菌、誘導(dǎo)耐藥 肺組織穿透力低　需聯(lián)合其他藥物 （含舒巴坦制劑或碳青霉烯）監(jiān)測(cè)腎功能，

49、避免聯(lián)合腎毒性藥物異質(zhì)性耐藥 其他藥物敏感性部分恢復(fù),,耐藥率30.6%（韓國(guó)）,,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7；Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51,替加環(huán)素-PK/PD,抑菌劑靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期 ：16－24h,Journal of Antimicrobial Ch

50、emotherapy (2005) 56, 470–480,替加環(huán)素的藥代參數(shù)和藥敏折點(diǎn),Clin Infect Dis 2005; 41: S303–14.J Antimicrob Chemother 2005; 56: 470–80.,多種抗菌藥物對(duì)不動(dòng)桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率,替加環(huán)素按照美國(guó)FDA折點(diǎn)判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）,李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin) 2009-2010年

51、監(jiān)測(cè)報(bào)告,替加環(huán)素,中樞感染無(wú)適應(yīng)征腦脊液濃度低，平均0.015 μg/mL土耳其兩例XDRAB所致術(shù)后腦膜炎，聯(lián)合替加環(huán)素、美羅培南、奈替米星治療成功,International Journal of Infectious Diseases 14S (2010) e224–6J Antimicrob Chemother 2006;58:1221–29.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8,替加環(huán)素治療

52、顱內(nèi)不動(dòng)桿菌感染？,藥代動(dòng)力學(xué)不支持，血腦屏障穿透力低－ 100 mg靜脈給藥 90 min后： CSF濃度 0·015 μg/mL (血清濃度 0·306 [SD 0·15] μg/mL) 24 h 后：CSF 濃度 0·025 μg/mL (血清濃度0·062 μg/mL)－遠(yuǎn)低于鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值,替加環(huán)素線性藥代動(dòng)力學(xué)特性,Muralidharan G, et al

53、. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高,替加環(huán)素100mg與75mg相比，血藥濃度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月間進(jìn)行的一項(xiàng)全球性、臨床2期、多中心、隨機(jī)雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療

54、HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h,時(shí)間(h),替加環(huán)素血藥濃度(ng/ml),百分比(%),治療重癥患者，大劑量替加環(huán)素療效更優(yōu),治療重癥感染患者，大劑量替加環(huán)素的細(xì)菌清除率(主要為MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規(guī)劑量,2009年6月-2012年5月間進(jìn)行的一項(xiàng)研究，觀察應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療IC

55、U重癥感染患者療效是否更優(yōu)，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.,替加環(huán)素不同抗菌藥物組合對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌體外聯(lián)合作用結(jié)果,替加環(huán)素聯(lián)合藥敏,102,CRAB meningitis,,,,,,,cefoperazone/sulbactam,,35d,,,,Polymyxin E,,術(shù)后第二周,患者，女性，于2010-5-11在行橋小

56、腦角腫瘤切除術(shù)。術(shù)后患者出現(xiàn)鼻孔流液，考慮腦脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持續(xù)引流。術(shù)后體溫一直正常。2010-5-20開(kāi)始發(fā)熱，體溫39度，頭痛明顯。,,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,,鮑曼,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng),腦脊液培養(yǎng)結(jié)果,王某某（ 6XXXXX，27y/M） 甘肅蘭州（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院住院病人）； 腦外科術(shù)后鮑曼不動(dòng)桿菌敗血癥顱內(nèi)感染；,超級(jí)細(xì)菌感染病人診治,106,

57、,超級(jí)細(xì)菌感染病人診治,任建安教授南京軍區(qū)南京總醫(yī)院主任醫(yī)師中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)感染與危重病學(xué)學(xué)組組長(zhǎng)。2013-12-15，胰腺Whipple手術(shù)術(shù)后鮑曼不動(dòng)桿菌腹腔感染、肝膿腫及敗血癥,李東良教授南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽病中心副主任，肝膽內(nèi)科主任2013-12-1，肺炎克雷伯菌肝膿腫敗血癥及眼內(nèi)膿腫患者的治療,107,有效防控不動(dòng)桿菌感染,加強(qiáng)抗菌藥物臨床管理嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作和感染控制規(guī)范 阻斷鮑曼不動(dòng)桿菌的傳播途徑

58、手衛(wèi)生接觸隔離環(huán)境消毒篩查及去定植,2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》,109,,定植,感染,,未感染耐藥菌患者,,感染耐藥菌患者,,個(gè)體因素：抗生素使用 年齡原發(fā)疾病 定植免疫系統(tǒng) 合并疾病,醫(yī)療機(jī)構(gòu)因素：洗手 手套,隔離衣,口罩的使用 患者/家屬對(duì)隔離的態(tài)度 病房擁擠 定植患者的隔離 護(hù)士/患者比率 環(huán)境清潔護(hù)工的依從,,Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2)

59、,Why AB spread so widely？,Acinetobacter spp. is ubiquitous in nature, human skin and mucous A. baumannii is not a typical environmental organismSevere community-acquired A. baumannii infections in tropical climates,Pe

60、rez F, et al. AAC, 2007, 51: 3471-84.,www.nature.com/reviews/micro,Anywhere in the ICU,environmental resilience,Why AB spread so widely？,Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41,Factors leading

61、to the emergence and transmission of MDRAB,Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.,同一克隆在不同科室間播散流行,克隆A為主要流行菌株（44/45）ICU、肝移植、呼吸內(nèi)科、創(chuàng)傷外科等2000.10-2001.5:A1克隆為主；2001.6-:A2克隆為主A克隆OXA-23均陰性,Yu YS*, Yang Q,et al.J Med Microbio

62、l 2004, 53(Pt 7): 653-656,,,同一克隆,,IMP 敏感,,另一克隆,6個(gè)主要克隆在6省市19家醫(yī)院播散(342株）,Widespread of three MDR European clones,,EU I,,EU III,,EU II,Res Microbiol 2004; 155: 105-12.,Multilocus Sequence Typing,PCR擴(kuò)增管家基因內(nèi)部長(zhǎng)約450bp的片段,DNA,,P

63、CR產(chǎn)物雙向測(cè)序,,與數(shù)據(jù)庫(kù)中已有序列Blast，確定每個(gè)管家基因的等位基因號(hào),,根據(jù)一組等位基因號(hào)的組合，確定該菌株的序列型（Sequence type，ST）,,,,細(xì)菌群體結(jié)構(gòu)分析進(jìn)化研究,分子流行病學(xué)研究,,,,CC92,,,,,,,,,CC92 (CC22) is the predominant CRAB clone in China(MLST of 152 CRAB clones),Fu YQ，et al。J Antim

64、icrob Chemother 2010; 65: 644-50.,Global epidemiological research by MLST,CC92 (CC22) correspondences to EU clone II,Fu YQ，et al。 J Antimicrob Chemother 2010; 65: 644-50.,Global epidemiological research by Rep-PCREight

65、Worldwide CRAB clones,EU I: 44 isolates,EU II: 241 isolates. Most widespread group: USA, pan-Europe, Israel, Asia, Australia and South Africa.,,,,EU III: 23 isolates,J Antimicrob Chemother 2010;65: 233-8,院內(nèi)感染,單間隔離日常消毒（洗