質(zhì)子泵抑制劑20150729王超

1、質(zhì)子泵抑制劑,講 者 王 超指導(dǎo)老師 計(jì)紫超2015-07-29,目錄,,1、胃食管反流病1.1、定義： 胃食管反流?。℅ERD）：胃內(nèi)容物反流入食管、 口腔 （包括喉部） 或肺所致的癥狀和并發(fā)癥” 。1.2、癥狀： ① 燒心； ② 反流 ； ③ 不典型癥狀：胸痛、 上腹痛、 上腹部燒灼感、 噯氣、 胸 骨后痛、

2、 早飽、 腹脹、 惡心。,一、適應(yīng)癥,2014 年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)，胃腸病學(xué)，2015，20（3）.,2、消化性潰瘍病2.1、定義： 消化性潰瘍病是指在各種致病因子的作用下，黏膜發(fā)生的 炎性反應(yīng)與壞死性病變，病變可深達(dá)黏膜肌層，其中以胃、十 二指腸為最常見(jiàn)。2.2、癥狀： ① 中上腹痛（胃潰瘍的腹痛多發(fā)生在餐后半小時(shí)左右，而十 二指腸潰瘍則常發(fā)生在空腹時(shí)）；

3、 ② 反酸 ； ③ 非特異性癥狀：上消化道出血、惡心、厭食、納差、腹脹。,一、適應(yīng)癥,Diagnosis and treatment of perforated or bleeding peptic ulcers: 2013 WSES position paper,3、流行病學(xué)3.1、 GERD ： 西歐及北美 GERD 的發(fā)病率為 10%-20%，南美約為10% 。而亞洲新加坡的一項(xiàng)研究

4、顯示，GERD 的發(fā)病率從1994年的 5.5%上升為 1999 年的 10.5%。3.2、消化性潰瘍?。?① 10%； ② 我國(guó)人群中的發(fā)病率尚無(wú)確切的流行病學(xué)調(diào)查資料；有資料 顯示占國(guó)內(nèi)胃鏡檢查人群的10.3%-32.6%。 ③ 20-50歲；男:女性（2-5:1），十二指腸潰瘍:胃潰瘍（3:1）。,一、適應(yīng)癥,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范，全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12（3）

5、.,4、病因與發(fā)病機(jī)制4.1、 GERD ： 胃內(nèi)容物返流。4.2、消化性潰瘍?。?① 胃酸分泌異常； ② H. pylori感染； ③ NSAID和阿司匹林； ④ 其他藥物：糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物和抗凝藥； ⑤ 吸煙、飲食因素、遺傳、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)異常、應(yīng)激與心 理因素。,一、適應(yīng)癥,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范，全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12（3）.,5、治療

6、5.1、 GERD ： ① 生活方式的干預(yù)：減肥、 抬高床頭、 戒煙 / 酒、 避免夜餐、 停止進(jìn)食可能促進(jìn)反流的食物（如巧克力、咖啡、辛辣食物、 橘子、西紅柿、高脂食物）； ② 抗酸劑、H2受體拮抗劑（ H2RA）和 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）； ③ 手術(shù)。,一、適應(yīng)癥,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范，全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12（3）.,5、治療5.2、消化性潰瘍病： ① 一般

7、治療：注意飲食、休息等。 ② 抑酸治療：抗酸劑、 H2RA、PPI，PPI是首選的藥物；③ 根除H. pylori。,一、適應(yīng)癥,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范，全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12（3）.,1、定義及作用機(jī)制： 降低胃內(nèi)酸度從而降低胃蛋白酶的活性和減弱胃液消化作 用的藥物。常用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃酸分泌過(guò)多 癥。 為無(wú)機(jī)弱堿性物質(zhì)，能中和過(guò)多的胃酸，降低胃蛋白酶

8、分 解胃壁蛋白的能力，減弱或解除胃酸對(duì)胃及十二指腸潰瘍面的 腐蝕和刺激作用，有利于潰瘍面的愈合。,二、抗酸藥,《新編藥物學(xué)》,2、分類：2.1、吸收性抗酸藥。如碳酸氫鈉等。2.2、非吸收性抗酸藥。如碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸 鎂等 。,二、抗酸藥,《新編藥物學(xué)》,3、劑型及給藥頻度： 液態(tài)或粉劑抗酸藥較片劑有效，若用片劑，應(yīng)在咽下前嚼 碎。應(yīng)用抗酸藥中和胃酸時(shí)，應(yīng)注

9、意增加投藥的頻度，不能依 靠增加藥物的劑量，一般每次飯后1小時(shí)和3小時(shí)及睡前各1次 ，一日共服7次為宜，抗酸治療的時(shí)間不應(yīng)少于3個(gè)月。,二、抗酸藥,《新編藥物學(xué)》,4、理想的抗酸藥應(yīng)具備的特點(diǎn)：中和胃酸的作用強(qiáng)大而持久，使胃內(nèi)容物的pH維持在4以上 ，此時(shí)胃蛋白酶的消化作用大部分停止；與胃酸作用不產(chǎn)生二氧化碳；不引起便秘和腹瀉?？顾崴幏N類雖多,但若以上述標(biāo)準(zhǔn)去衡量,沒(méi)有一個(gè)臻于理想。 這就需要我們

10、在選擇抗酸藥時(shí)除了考慮其價(jià)格和是否適口以外 ，更重要的是要考慮其不良反應(yīng)。,二、抗酸藥,《新編藥物學(xué)》,二、抗酸藥,5、不同抗酸藥特點(diǎn),1、H2受體阻斷劑（ H2 RA）1.1、作用機(jī)制： 本類藥物競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、 M膽堿受體激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌。1.2、代表藥物：第一代：西米替丁；第二代：雷尼替丁 ；第三代： 尼扎替丁、法莫替丁。,三、抑酸藥,《藥理學(xué)》

11、,1.3、適應(yīng)癥：十二指腸潰瘍，胃潰瘍；卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征；胃腸吻合潰瘍；反流性食管炎；消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血。1.4、體內(nèi)過(guò)程：生物利用度降為50%-60%。消除t1/2尼扎替丁為1.3小時(shí)，其他藥為2-3小時(shí)。大部分藥物以原形經(jīng)腎排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長(zhǎng)。,三、抑酸藥,《藥理學(xué)》,1.5、不良反應(yīng)：發(fā)生較少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，長(zhǎng)期服用耐

12、受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過(guò)快，可使心率減慢，心收縮力減弱。長(zhǎng)期服用西米替丁的男性青年，可引起陽(yáng)萎、性欲消失及乳房發(fā)育。1.6、藥物相互作用：西米替丁能抑制細(xì)胞色素P-450肝藥酶活性，抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時(shí)，應(yīng)調(diào)整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁對(duì)其無(wú)影響。,三、抑酸藥,《藥理學(xué)》,2、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）2

13、.1、作用機(jī)制 胃酸是由胃內(nèi)壁細(xì)胞分泌，胃壁細(xì)胞上有乙酰膽堿 、胃泌 素及組胺３個(gè)受體，可與相應(yīng)的配體結(jié)合，最終通過(guò) H＋ / K＋ ‐ATP 酶釋放 H＋和Cl-形成胃酸 。PPI 為弱堿性化合物 ，在堿 性環(huán)境中不易解離，為非活性狀態(tài)，可通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到壁細(xì) 胞分泌管內(nèi)，遇到 pH為２以下的酸性環(huán)境， PPI 可轉(zhuǎn)化為次 磺酸和次磺酰胺類化合物， H＋ / K＋

14、‐ATP 酶中半胱氨酸殘基 上的巰基作用，形成二硫鍵，使 H＋ / K＋ ‐ATP 酶失活，從而 抑制胃酸的分泌。,三、抑酸藥,2.2、上市產(chǎn)品,三、抑酸藥,潘妥洛克,2.3、分代第一代：奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑第二代：雷貝拉唑埃索美拉唑,三、抑酸藥,2.4、適應(yīng)癥及特點(diǎn)2.4.1、奧美拉唑口服藥0.5-3.5h后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約0.5-1h；注射劑 半衰期約40min。第一個(gè)PPI制劑，

15、由于其強(qiáng)力抑酸作用，使一些以前需要手術(shù) 治療潰瘍病經(jīng)過(guò)這種藥物治療即可得到治愈。,三、抑酸藥,適應(yīng)癥,注射,口服,治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反 流性食管炎；用于卓-艾氏綜合征的治療。,消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害、非甾 體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；預(yù)防重癥疾病（如腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等） 應(yīng)激狀態(tài)及胃手術(shù)后引起的上消化道出血 等；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者預(yù) 防胃酸反

16、流所致的吸入性肺炎；作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)下列病癥的替代 療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食 管炎及Zollinger-Ellison綜合征。,奧美拉唑,三、抑酸藥,《藥品說(shuō)明書(shū)》,2.4.2、蘭索拉唑親脂性較強(qiáng)，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌?物而發(fā)揮作用；生物利用率較奧美拉唑提高了30%；單劑給藥后，平均半衰期為約1.5h。,三、抑酸藥,適應(yīng)癥,注射,口服,胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食道

17、炎、Zollinger-Ellison癥候群、吻合口 部潰瘍。,用于口服療法不適用的伴有出血的十 二指腸潰瘍。,蘭索拉唑,三、抑酸藥,《藥品說(shuō)明書(shū)》,2.4.3 、泮托拉唑與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、 蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確，生物利用率高，為75%以上。在酸性條件下比奧美拉唑穩(wěn)定，血漿半衰期為約1h。,三、抑酸藥,泮托拉唑,注射,口服,十二指腸潰瘍，胃潰瘍，中、重度反流性 食管炎；與下述

18、藥物配伍用能夠根除幽門(mén)螺桿菌感 染：克拉霉素和阿莫西林，或克拉霉素和 甲硝唑，或阿莫西林和甲硝唑。,十二指腸潰瘍，胃潰瘍，中、重度反流性 食管炎；適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘 膜病變、復(fù)合性胃潰瘍等引起的急性上消 化道出血。,泮托拉唑,三、抑酸藥,《藥品說(shuō)明書(shū)》,2.5、第一代PPI存在的不足和局限性藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯個(gè)體差異及藥物相互作用；主要在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素P450的同工酶系統(tǒng)CYF2

19、C19和 CYP3A4代謝。能與其他藥物出現(xiàn)明顯的相互作用。,三、抑酸藥,三、抑酸藥,2.5.1、PPI與其他藥物的相互作用比較,三、抑酸藥,三、抑酸藥,,,,,2.6、第二代PPI2.6.1、雷貝拉唑一個(gè)部分可逆的H＋/K＋‐ATP酶抑制劑，可作用于H＋/K＋‐ATP 酶的4個(gè)部位，由于結(jié)合靶點(diǎn)增多，作用更快、更持久、制酸 強(qiáng)度更強(qiáng)。在壁細(xì)胞中可以更快地聚積，起效以及解除癥狀的速度均較第 一代PP

20、I快。在肝臟的代謝通過(guò)非酶途徑代謝只有極少部分經(jīng)CYF2C19代謝 ，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小，無(wú)論在EM或PM人群中， 胃內(nèi)pH達(dá)到>4.0時(shí)無(wú)明顯差別。體外研究證實(shí)，PPI還具有殺滅幽門(mén)螺桿菌的作用，且以雷貝拉 唑?yàn)樽顝?qiáng)。,三、抑酸藥,雷貝拉唑,注射,口服,胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反 流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison) 綜合征。,消化性潰瘍出血、吻合

21、口潰瘍出血；應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非 甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預(yù)防重癥疾病（如腦出血、嚴(yán)重 創(chuàng)傷等）胃手術(shù)后預(yù)防再出血等；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防 止胃酸反流合并吸入性肺炎。,雷貝拉唑,三、抑酸藥,《藥品說(shuō)明書(shū)》,2.6.2 埃索美拉唑 埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，肝臟首過(guò)效應(yīng)較低；S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小

22、，且 代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間 相互影響??；生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高；半衰期延長(zhǎng)為1.3h。,三、抑酸藥,三、抑酸藥,埃索美拉唑,注射,口服,糜爛性反流性食管炎的治療；已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維 持治療胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制；與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門(mén)螺桿 菌，并且愈合與幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)的十 二指腸潰瘍；防止與幽門(mén)螺桿

23、菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。,作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)，胃食管反流病 的替代療法。用于口服療法不適用的急性胃或十二指腸 潰瘍出血的低?；颊?。,埃索美拉唑,三、抑酸藥,《藥品說(shuō)明書(shū)》,2.7、不同PPI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),三、抑酸藥,三、抑酸藥,,,2.8、同 PPI在特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和劑量調(diào)整,三、抑酸藥,三、抑酸藥,2.9、指南或共識(shí)中 PPI的應(yīng)用《2014 年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》：推薦為治療 GER

24、D首選，治療療程最少8周；《 2013 國(guó)際胃食管反流病診斷和管理指南》：推薦生活干預(yù) 無(wú)效的GERD患者可應(yīng)用抗酸劑、H2RA和 PPI治療。但PPI的 療效明顯優(yōu)于抗酸劑和 H2RA ，治療療程最少8周?！断詽儾≡\斷與治療規(guī)范（201 3年）》：抑酸治療PPI 是首選的藥物。標(biāo)準(zhǔn)劑量，每日1次，早餐前半小時(shí)服藥。治 療十二指腸潰瘍療程4周，胃潰瘍?yōu)?-8周。,三、抑酸藥,三、抑酸藥,◆小結(jié),

25、常用抗酸劑吸收性抗酸藥：碳酸氫鈉非吸收性抗酸藥：碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸鎂常用H2RA第一代：西米替丁第二代：雷尼替丁 第三代： 尼扎替丁、法莫替丁常用PPI分代及應(yīng)用第一代：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑第二代：雷貝拉唑、埃索美拉唑GERD、消化道潰瘍病療程：4-8周,參考文獻(xiàn),Diagnosis and treatment of perforated or bleeding peptic ulcers:

26、2013 WSES position paper. World Journal of Emergency Surgery, 2014, 9(45).謝鵬雁. 2012美國(guó)胃腸病學(xué)院潰瘍出血患者處理指南—簡(jiǎn)介及體會(huì).中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（5）：59-61.2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn).中華消化雜志，2014，34（10）：649-660.袁耀宗,楊云生,吳開(kāi)春.2012年《潰瘍出血患者處理指南》的解讀與