乙肝母嬰阻斷

1、乙型肝炎病毒母嬰傳播的預(yù)防,河南省婦幼保健院胡孟彩,一、流行病學(xué) 世界性分布 4億 HBsAg(+)率＜2% 低度流行區(qū) 2%-8% 中低度流行 ＞8% 高低度流行區(qū) 1992年

2、 9.75%,中國衛(wèi)生部 2008 2006年1-59歲 9.75%1992 降至7.18% 1-4 歲 0.96% 5-14歲 2.42% 15-59歲 8.57% 1992年以來兒童HBV感染者減少1900萬,,WHO 2001年指南指出HBsAg攜帶者中90% 是圍產(chǎn)期感染。 HBeAg陽性母親在圍產(chǎn)期傳

3、染給新生兒的危 險(xiǎn)性70%-90%，HBeAg陰性HBsAg陽性母親 在圍產(chǎn)期傳染給新生兒的危險(xiǎn)性5%-20%。,二、HBV母嬰垂直傳播 通過孕育的過程，攜帶HBV的女性將HBV傳 播給子女。主要包括宮前感染（相關(guān)研究甚少，尚不能確證）、宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染 成為人群中新一輪的HBV儲存庫和傳染源。 目前由此導(dǎo)致的慢性HBV感染無法根治,乙肝病毒感染的危害：慢性化。年齡越小， 形成持續(xù)性感染機(jī)會

4、越大。圍產(chǎn)期 80%持續(xù)性攜帶，幼兒期 （1-4歲）30%-50%，正常成人5%以下。 在嬰兒時(shí)期，特別是新生兒階段，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，受到病毒感染時(shí)，不能有效地識別和清除病毒，形成免疫耐受狀態(tài)，導(dǎo)致感染的慢性化,HBV感染持續(xù)致失代償性肝硬化、肝癌,嬰幼兒感染HBV → 慢性HBV攜帶→ 免疫耐受狀態(tài)減輕或消失→ 反復(fù)免疫清除期、再活動(dòng)期→ 慢性乙肝 肝硬化 年發(fā)生率2.1% HCC 年發(fā)生率2

5、%-3% HBV攜帶者發(fā)生HCC 10倍,三、血清中乙肝標(biāo)記物 HBsAg陽性，目前感染，患者或病毒攜帶者。 抗HBs陽性，曾感染或免疫，保護(hù)性抗體。 抗HBc陽性，曾感染，病情趨于穩(wěn)定。 HBeAg陽性，HBV復(fù)制，傳染性強(qiáng)，轉(zhuǎn)為慢性肝炎者多。 抗HBe陽性，感染恢復(fù)期，傳染性低，病情趨于穩(wěn)定。,HBV DNA陽性，HBV復(fù)制，有傳染性 HBeAg陽性，HBV DNA陽性 HBeAg陰性，HB

6、V DNA陽性 HBV前c區(qū)變異或基本c區(qū)啟動(dòng)子變異,我國HBeAg陰性的慢性乙型肝炎占21%，血清HBV陽性率40%。 肝臟嚴(yán)重炎癥的組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)評分58.1% 46.0% ，嚴(yán)重纖維化45.3% 27.9% 平均9年隨訪，肝硬化發(fā)生率23% 肝癌 發(fā)生率4.4%,HBeAg陰性不表示HBV低復(fù)制和肝組織炎癥的靜止 HBeAg陰性的慢性乙型肝炎有世界增加趨勢

7、,乙型肝炎病毒攜帶： HBsAg陽性/ HBeAg陽性 HBVDNA陽性 1 年內(nèi)隨訪3 次以上，ALT 和AST 正常，肝組織學(xué)檢查 70-80%肝病理有病變，多為非特異性病變和輕度病變，20%輕、重肝炎，肝硬化；僅10%肝組織正常。,四、乙肝的傳播途徑 血液傳播 母嬰傳播 性傳播,母嬰的傳播途徑 ：宮內(nèi)傳播 產(chǎn)時(shí)傳播 產(chǎn)后及水平傳播

8、,母嬰的傳播途徑 血源性：胎盤滲透 發(fā)生率妊娠頭6個(gè)月內(nèi)約為 5%，后3個(gè)月及近分娩時(shí)為25%～76%。 早期流產(chǎn)而保胎成功的HBsAg攜帶者母親對 胎兒的感染高于無流產(chǎn)者。 細(xì)胞源性：胎盤感染---蛻膜細(xì)胞到絨毛毛細(xì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞 外周血單個(gè)核細(xì)胞感染 生

9、殖細(xì)胞感染 卵泡和精細(xì)胞中可檢出HBVDNA,影響母嬰傳播的主要因素 母親HBV感染狀態(tài)：高水平復(fù)制 地壇醫(yī)院乙肝母嬰阻斷失敗組HBV DNA 為7.89±2.12 (log) ，顯著高于阻斷成功組 (6.14±3.42)(t=2.13,p=0.034)。 母親HBVDNA>1000MEg時(shí)，有25%-40%的阻

10、 斷失敗,五、HBV的母嬰阻斷 母嬰阻斷的重點(diǎn)時(shí)期：圍生期是乙肝母嬰傳播的主要時(shí)期 胎嬰兒感染率在妊娠早、中期約為5%，妊娠晚期及分娩時(shí)為25%～76%。,世界衛(wèi)生組織 1991年提出全球兒童應(yīng)接受乙肝疫苗注射。 1992年世界衛(wèi)生大會提議1997年前各國把乙肝疫苗納入免疫擴(kuò)大計(jì)劃。 1999年全球有超過90個(gè)國家把乙肝疫苗納入本國的免疫計(jì)劃。,我國于20世紀(jì)90年代初確定將普及兒童 乙肝疫苗接

11、種作為我國控制乙肝流行的主 要策略。 新生兒及嬰兒期 新生兒0、1、6月 可有效、長期預(yù)防HBV傳播,中華肝病學(xué)會05年12月慢性乙肝防治指南 慢性HBsAg陽性攜帶母親的新生兒 非活動(dòng)性HBV攜帶母親的新生兒 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白,出生后24小時(shí)內(nèi)注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位注射10μg重組酵母或

12、20μg 中國倉鼠卵母細(xì)胞（CHO）乙型肝炎疫苗 1個(gè)月后再注射第二針HBIG，并按程序（0、 1、6）接種乙肝疫苗。 新生兒：大腿前部外側(cè)肌肉,CHO苗 重組CHO細(xì)胞技術(shù)為我國專有技術(shù)，用我國乙肝病毒流行株adr亞型的HBsAg基因 酵母苗 酵母技術(shù)系美國默克公司技術(shù)轉(zhuǎn)讓，流行株為adw亞型,母嬰傳播阻斷中細(xì)胞免疫起主要作用，重 組酵母乙肝疫苗產(chǎn)生細(xì)胞免疫較早。 國產(chǎn)乙肝酵母疫苗的母嬰傳播阻斷率達(dá)到80.

13、56%-92.59% （87.8%）嬰兒在出生后24小時(shí)內(nèi)接種乙肝疫苗，產(chǎn)生的血清免疫效價(jià)最好，能較好地阻斷HBV的母嬰傳播。,新生兒期接種乙肝疫苗后，隨時(shí)間的推移，抗HBs可陰轉(zhuǎn)，但仍具有對HBsAg的特異性免疫回憶反應(yīng)，是再感染的有力免疫屏障。 新生兒期接種乙肝疫苗可受益終生。,計(jì)劃免疫技術(shù)管理規(guī)程 陽性母親的新生兒，第2針在第1針接種后1個(gè)月接種（1～2月齡）；第3針在第1針接種后6個(gè)月（5～8月齡）接種。

14、 如果出生后24小時(shí)內(nèi)未能及時(shí)接種，仍應(yīng)按照上述時(shí)間間隔要求盡早接種。如果第2針或第3針滯后，應(yīng)盡快補(bǔ)種。第2針和第1針間隔不得少于1個(gè)月。如第2針滯后時(shí)間較長，第3針與第2針間隔不得少于2個(gè)月，并且第1和第3針的間 隔要在4個(gè)月以上。,乙肝疫苗第一針后有30%±的人產(chǎn)生抗體，而第二種后有50%～70%±，第三針后90%±產(chǎn)生抗體。,乙肝疫苗預(yù)防HBV母嬰垂直傳播的作用 198名新生兒進(jìn)行乙肝疫苗免疫

15、 母親僅HBsAg陽性的新生兒經(jīng)全程免疫后， 第1年抗-HBs陽性率達(dá)97.2%，到第6年抗-HBs 陽性率仍達(dá)92.2%。 母親HBeAg陽性的新生兒經(jīng)乙肝免疫球蛋白 （HBIG）及乙肝疫苗全程接種，第1年抗-HBs 陽性率為74.4%，第6 年抗-HBs陽性率為66.0%。,HBV疫苗的長期效果 疫苗接種后存在免疫記憶，暴露HBV后可產(chǎn)生回憶性抗-HBs應(yīng)答

16、對疫苗有應(yīng)答者中很少有HBV慢性感染,乙肝疫苗的保護(hù)率和加強(qiáng)免疫問題 國產(chǎn)基因工程乙肝疫苗保護(hù)時(shí)間可以達(dá)到 12年，從全國來講不常規(guī)加強(qiáng)。 母親HBsAg陽性的新生兒在全程接種后復(fù)測抗體，4.6%～15%的兒童不產(chǎn)生抗-HBs或僅產(chǎn)生低滴度的抗-HBs （小于10 IU/L），這些人群為對乙肝疫苗的無應(yīng)答或弱應(yīng)答者。 不僅包括免疫功能抑制者，也包括一些免疫功能正常者。,免疫無應(yīng)答分析 疫苗因素：注射劑量不夠。乙肝疫苗免

17、疫后抗-HBs的陽轉(zhuǎn)率隨著疫苗的抗原含量增加而提高。 機(jī)體因素：性別、年齡、體重、遺傳因素等。 接種因素：包括接種途徑、接種部位、接種 針次、免疫程序等 其它因素：母親HBV感染指標(biāo)的狀況、疾病 因素、不良嗜好因素、病毒變異等,低或無免疫應(yīng)答 全程免疫后，檢測抗體 （抗-HBs）滴度，如低應(yīng)答或無應(yīng)答，首先要考慮是否HBsAg陽性。 HBsAg和抗-HBs均陰性，可以重新接種一個(gè)（或兩個(gè)）全程免疫，或用不

18、同種乙肝疫苗交替使用，如酵母疫苗不產(chǎn)生抗體，換用CHO疫苗。正確接種6針乙肝疫苗后不產(chǎn)生抗—HBs者<5%,乙肝免疫球蛋白 成分 作用機(jī)理 使用方法 禁忌癥,HBIG成分 利用自然感染HBV后產(chǎn)生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后產(chǎn)生抗-HBs的個(gè)體之血漿制 備而成的。高濃度特異性乙肝表面抗體的免疫球蛋白，抗-HBs效價(jià)達(dá)1 ∶1000以上。 針對HBV的特異性被動(dòng)免疫制劑。,乙肝免疫球蛋白母嬰阻斷的機(jī)

19、理 抗HBs與HBsAg結(jié)合，使整個(gè)Dane顆粒被機(jī)體清除，降低母血病毒顆粒，同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。但HBeAg存在于Dane顆粒外的游離HBeAg 和IgG HBeAg兩種可溶形式， HBIG無法與之結(jié)合清除。 HBIG不能抑制HBV復(fù)制。,HBIG使用禁忌癥 禁忌癥：超敏性體質(zhì)，IgA缺乏 使用后6周-3個(gè)月內(nèi)可降低減毒活疫苗的作用：如麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗,乙肝疫苗和HBIG的作用 乙肝

20、疫苗系主動(dòng)免疫，產(chǎn)生的保護(hù)性抗體持續(xù)時(shí)間長，并有記憶性免疫反應(yīng)，故可終身受益。主要針對HBV母嬰的產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后傳播。 HBIG系被動(dòng)免疫，產(chǎn)生的保護(hù)性抗體持續(xù)時(shí)間短，無記憶性免疫反應(yīng)。主要針對HBV母嬰的產(chǎn)時(shí)傳播及填補(bǔ)乙肝疫苗的早期空白。,HBIG應(yīng)在生后6小時(shí)之內(nèi)注射，越早效果越好：乙肝病毒侵入人體后在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖，抗HBs只能在體液中不能進(jìn)入肝細(xì)胞。 出生48小時(shí)后注射，其預(yù)防作用明顯減小，超過7天無效。 肌注HBI

21、G 2～3 h，外周血內(nèi)抗-HBs水平開始升高，2～5天達(dá)到高峰，其半衰期平均為24.0±3.8天，對人體的保護(hù)時(shí)間平均為3周。 有效性與新生兒母親HBV傳染性大小有關(guān)。,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《指南》2005年12月16 日 HBsAg 陽性母親的新生兒，出生后24 h 內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h 內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU ，同時(shí)在不同部位

22、接種10 μg 重組酵母或20μg 中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO) 乙型肝炎疫苗。,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《指南》 2005年12月16 日 也可在出生后12 h 內(nèi)先注射1 針HBIG，1 個(gè)月后再注射第2 針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg 重組酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗，間隔1 和6 個(gè)月分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(各10 μg 重組酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗)

23、 。 保護(hù)率高于前者。,聯(lián)合免疫： 雙陽性母親的嬰兒感染率10%， 單陽性母親的嬰兒感染率4% 單用疫苗： 雙陽性母親的嬰兒感染率25%， 單陽性母親的嬰兒感染率10%,乙型肝炎疫苗兒童計(jì)劃免疫技術(shù)管理規(guī)程 中國CDC 2002 乙肝疫苗在2℃～8℃條件下貯存、運(yùn)輸 貯存量一般不得超過2個(gè)月的使用

24、量 承擔(dān)接種工作的接生單位必須配有可以貯存乙肝疫苗的冰箱 基層接種單位要有專人負(fù)責(zé)疫苗的管理，建立健全疫苗領(lǐng)發(fā)、保管制度，設(shè)立疫苗專用帳本，做到帳、苗相符 填寫 《新生兒首針乙肝疫苗和卡介苗接種登記卡》，并由兒童監(jiān)護(hù)人及時(shí)報(bào)送至其居住地所在的基層接 種單位，接生單位接種后要保留存根以備核查,誰接生誰接種第1針的原則 在家中分娩的新生兒要主動(dòng)開展及時(shí)接種，第 1針乙肝疫苗接種由接生員完成，或者由預(yù)防

25、 接種人員上門及時(shí)接種。對在家分娩率高的地 區(qū)，接種人員要做好孕婦的登記工作，可將乙 肝疫苗在預(yù)產(chǎn)期前預(yù)先下發(fā)給接生員保存在 4℃冰箱。如無冰箱可存放在避光陰涼處，在 沒有溫度指示標(biāo)簽（VVM ）情況下，存放最好 不要超過1個(gè)月（南方）或2個(gè)月（北方）,注意事項(xiàng) （1）應(yīng)避免將乙肝疫苗與其它疫苗在一個(gè)注射器內(nèi)混合后接種。 （2）乙肝疫苗在使用前要充分搖勻，使疫苗液中的氫氧化鋁膠體完全懸浮。如果未能將乙肝疫苗中

26、氫氧化鋁膠體完全懸浮均勻，或因貯藏不當(dāng)導(dǎo)致氫氧化鋁膠體呈塊狀，其接種效果將明顯降低或完全無效。 （3）如乙肝疫苗安瓿破裂、容量不足、變質(zhì)、有搖不散的凝塊、超過效期，均不得使用。 （4）乙肝疫苗不得凍結(jié)，凍融后的乙肝疫苗不得使 用。 （5）乙肝疫苗接種必須嚴(yán)格執(zhí)行安全注射操作制度。,乙肝免疫球蛋白正常為冷藏儲存方式2℃-10℃，在常溫下(25 攝氏度)不宜保存超過30分鐘 乙肝免疫球蛋白應(yīng)冷藏貯存，嚴(yán)禁凍結(jié)， 久存可能出現(xiàn)低

27、量沉淀，但一經(jīng)搖勻立即 消散。若有搖不散的沉淀、異物或安瓿有 裂紋等，均不可使用。,六、嬰兒免疫后的監(jiān)測 乙肝病毒的母嬰阻斷尚不能達(dá)到100% 免疫是否成功需較長時(shí)間的觀察,接種HBV疫苗后免疫應(yīng)答 高應(yīng)答：≥100mIU/ml 低應(yīng)答：10-99mIU/ml 無應(yīng)答：<10mIU/ml,嬰兒免疫后幾種常見的化驗(yàn)結(jié)果 單項(xiàng)抗HBs陽性是最理想的結(jié)果，>100mIU

28、/ml 抗HBs、抗HBc二項(xiàng)均陽性為免疫成功，是母嬰預(yù)防后最常見的結(jié)果；如一年后抗HBc 不轉(zhuǎn)陰，應(yīng)查HBVDNA 抗HBs、抗HBc、抗HBe三項(xiàng)陽性，應(yīng)查HBVDNA，如為陰性，表示預(yù)防有效 抗HBs、HBsAg同時(shí)陽性，需延長監(jiān)測時(shí)間,HBsAg陽性孕婦孕期保健 感染史、家族史、發(fā)病情況、治療經(jīng)過、 目前肝臟情況（B超、ALT、AST、凝血功能、 PLT及粒細(xì)胞等） 給予營養(yǎng)、休息等指導(dǎo) 孕