自身免疫性肝病及其實(shí)驗(yàn)室檢查

1、自身免疫性肝病和實(shí)驗(yàn)室檢查及其進(jìn)展,自身免疫性肝病,自身免疫性肝?。╝utoimmune liver diseases，AILD）系指引起肝臟損害的直接原因?yàn)樽陨砻庖叻磻?yīng)，而非病毒感染的一組肝臟疾病。,自身免疫性肝病,主要包括： 〉自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis ，AIH） 〉原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC） 〉原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sc

2、lerosingcholangitis，PSC）。,概述,自身免疫性肝病的發(fā)病率有逐年增高 趨勢(shì)。慢性肝病患者中有相當(dāng)比例的自身 免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常 伴有其他自身免疫性疾病，一些病毒性肝 炎患者，也會(huì)合并自身免疫性肝病。,自身免疫性肝病,1 、自身免疫性肝炎（AIH）---是肝細(xì)胞炎癥壞死，IgG升高為主；2 、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）---是肝內(nèi)小膽管膽汁淤積，IgM升高為主;3、原發(fā)

3、性硬化性膽管炎（PSC）---是中大膽管;進(jìn)行性的炎癥；4 、重疊綜合癥---是兩種或兩種以上結(jié)締組織病或近緣病的重疊。,自身免疫性肝炎（AIH）,概述 自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變。不治療可發(fā)展為肝硬化和終末期肝病。多種臨床表現(xiàn)，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽(yáng)性和對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)。,1.多種因素相互作用：環(huán)境因素、免疫耐受機(jī)制受損及遺傳易感狀態(tài) 2.

4、 自身抗原和外部蛋白 3. 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)的紊亂,病因,約有30％的患者突然起病，波動(dòng)性黃疸，肝脾腫大，逐漸發(fā)展為AIH； 70％的患者發(fā)病較為隱匿，這些患者往往有一些慢性肝病的表現(xiàn)；合并其他自身免疫性疾?。卓?、自身免疫性溶血性貧血。,〉,臨床表現(xiàn),自身免疫性肝炎(AIH),﹡自身抗體陽(yáng)性， 常伴有ANA及SMA陽(yáng)性， ﹡女性多見(jiàn)，各種族和各年齡段； ﹡高r-球蛋白血癥； ﹡以往稱之為“狼瘡樣肝炎” ， 有時(shí)可見(jiàn)LE

5、細(xì)胞； ﹡界面性炎癥，呈慢性炎性壞死的肝臟疾?。?自身免疫性肝炎根據(jù)自身抗體分型1型：ANA（抗核抗體）、SMA（抗平滑肌抗體）、SLA/LP(抗可溶性肝抗原/肝胰抗原) ---對(duì)激素敏感。2型：LKM-1(肝腎微粒體抗體)，LC-1（抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原）---病情發(fā)展快，治療效果差。,自身免疫性肝炎（AIH）患者若能及時(shí)接受恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委熅蜁?huì)有正常的期望壽命和良好的生活質(zhì)量，否則預(yù)后很差，5年死亡率竟過(guò)50%，因此早期診

6、斷十分重要。,病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同時(shí)存在的患者, 若使用干擾素治療，會(huì)導(dǎo)致爆發(fā)性自身免疫性肝炎，因此，在用干擾素治療前應(yīng)排除自身免疫性（AIH）。,二、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）,1.多發(fā)于中年婦女； 2.慢性膽汁淤積表現(xiàn)：ALP和r-GT升高； 3. AMA陽(yáng)性是早期臨床指標(biāo)，患者可早于臨 床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年發(fā)現(xiàn)AMA陽(yáng)性。 4.黃疸是預(yù)后的主要指標(biāo)，重度黃疸患者壽命可能小于

7、兩年，最終肝硬化死亡。,肝功能試驗(yàn)都有異常，血清膽固醇和脂蛋白增高，血清結(jié)合珠蛋白增高和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高。肝活檢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影異常。該病免疫抑制劑治療基本無(wú)效，可采用對(duì)癥治療并防止并發(fā)癥，某些病人在該病發(fā)展為肝功能衰竭前進(jìn)行肝移植可成功。預(yù)后及病程因人而異，進(jìn)展緩慢者生存較久，不作治療者會(huì)因肝硬化而致死亡。本病的并發(fā)癥有進(jìn)行性的肝硬化，能導(dǎo)致食道出血、門(mén)靜脈高壓和腦病。目前對(duì)此病還沒(méi)有預(yù)防措施。,診療,三、原發(fā)性硬化性膽管

8、炎（PSC）,﹡男性多見(jiàn)于女性； ﹡膽管進(jìn)行性炎癥、纖維化和多發(fā)性狹窄； ﹡慢性膽汁淤積； ﹡70%合并炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。,該病與炎癥性腸病有關(guān)，遺傳因子可能起關(guān)鍵作用。此病呈進(jìn)行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要通過(guò)排除膽道的其他疾?。ɡ缒懩一蚰懙赖慕Y(jié)石）來(lái)診斷。內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張術(shù)可減輕癥狀，肝衰竭前可選擇做肝移植。此病預(yù)后不

9、良，多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)后只能活幾年。常見(jiàn)并發(fā)癥為肝功能衰竭。,診療,實(shí)驗(yàn)室檢查,自身免疫性肝病的治療方案與病毒性肝炎及其他肝膽疾病完全不同，而且早期診治的效果較好。但早期AILD的癥狀并不明顯，普通肝功能檢查結(jié)果又容易與其他肝臟疾患混淆。因此，加強(qiáng)自身免疫性肝病的實(shí)驗(yàn)診斷有重要的臨床意義。,一、自身抗體檢測(cè)：,患者的血清中一些特征性的自身抗體對(duì)自身免疫性肝?。?AILD）與其他各種肝炎鑒別診斷是極為重要的。其中ANA、SMA、LKM最為

10、常用，常用的測(cè)定方法有間接免疫熒光法（IFT）、免疫印跡法和放射免疫測(cè)定法（RIN）。,自身免疫性肝炎相關(guān)自身抗體概括,采用HEp－2細(xì)胞為基質(zhì)的間接免疫熒光試驗(yàn)分析，AIH患者為陽(yáng)性，其熒光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度一般＞1：80．而小兒患者的滴度只要＞1：20即可認(rèn)作陽(yáng)性。尚未鑒定出AIH特異性的ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點(diǎn)（MND）型或核輪圈型的熒光模式則為PBC的特征。Sm抗體和抗SS－B抗體等抗ENA抗體也會(huì)在某些1型AIH 患

11、者中出現(xiàn)。,1、抗核抗體（ANA）,可分為針對(duì)不同靶抗原（LKM－1、LKM－2和LKM－3等）的亞型，這些靶抗原為一組細(xì)胞色素P450分子，抗LKM－1抗體的靶抗原為細(xì)胞色素P450 db1（ⅡD6），抗LKM－1抗體與Ⅱ型AIH有關(guān)。,2 、抗肝腎微粒體（LKM）抗體,1965年 Johnson首先用免疫熒光法在慢性活動(dòng)性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)該抗體，主要的靶抗原為肌動(dòng)蛋白（F、G），用該法測(cè)定若滴度＞1：40即可判斷為陽(yáng)性。高滴度（＞1：

12、1000）為抗F－肌動(dòng)蛋白自身抗體對(duì)于診斷Ⅰ型AIH的特異性幾達(dá)100%，低滴度見(jiàn)于抗G－肌動(dòng)蛋白抗體（與酒精性肝硬化有關(guān)）或抗非肌動(dòng)蛋白抗體（與病毒性肝炎有關(guān)）。,3 、抗平滑肌抗體（SMA）,最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度＞1：80）發(fā)現(xiàn)，有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復(fù)合體的成分）M1－M9，抗M2抗體的特異性最好（PBC 達(dá)96%，其他慢性肝炎30%，系統(tǒng)性硬化15%），抗M4和M8的抗體在PBC中為55%，抗

13、M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中陽(yáng)性率達(dá)到82%，針對(duì)M1（梅毒 100%，SLE 50%，其他風(fēng)濕病5%＝15%）、M3（藥物性狼瘡100%）、M5（膠原病）、M6（藥物性肝炎100%）和M7（急性心肌炎60%，心肌病30%）的抗體特異性更差。,4 、抗線粒體抗體（AMA）,是Ⅲ型AIH的標(biāo)志性抗體，也是HIA唯一特異的自身抗體。用標(biāo)準(zhǔn)的間接免疫熒光法不能檢測(cè)抗SLA自身抗體，將靶抗原克隆出來(lái)，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠

14、檢測(cè)該抗體，并能進(jìn)行分型。,5、抗可溶性肝抗原抗體（SLA）,常用酒精固定的人中性粒細(xì)胞作為基質(zhì)片，通過(guò)間接免疫熒光法測(cè)定ANCA，主要表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點(diǎn)型），有報(bào)道此抗體在AILD中有一定的陽(yáng)性率，但特異性不高，AIH為36%＝83%，PBC為26%＝39%，PSC為44%＝67%。以核周型為主。盡管對(duì)于PSC也只有中等的敏感性和特異性，但至今仍然是此病的唯一血清標(biāo)志。,6 、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）,以從

15、人或動(dòng)物肝組織提取的ASGPR為靶抗原，用ELISA或RIA法進(jìn)行檢測(cè)，也可用免疫印記法，ASGPR為AIH特異性抗體。,7 、抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR）,二．肝功能檢測(cè),1、酶類(lèi)的檢測(cè):ALT持續(xù)反復(fù)增高,為正常的3-5倍以上，且ALT＞AST，GGT、ADA 亦有不同程度的增高；2、蛋白類(lèi)檢測(cè):白蛋白正常，球蛋白增高（γ－球蛋白），以IgG增高最為明顯，其次為IgM、IgA； 3 、血清膽紅素明顯增高。,AILD的臨床實(shí)

16、驗(yàn)室診斷應(yīng)當(dāng)包括,1.免疫球蛋白測(cè)定；2.肝功能測(cè)定；3.自身抗體測(cè)定；4.肝活檢。 所有這些病人的血清免疫球蛋白都明顯增高，都可有肝功能異常，對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者多有膽紅素和膽汁酸的增高。,1、、自身免疫性肝炎的實(shí)驗(yàn)室診斷要點(diǎn),血清轉(zhuǎn)氨酶增高明顯；存在相關(guān)的自身抗體及高丙種球蛋白血癥（初期主要表現(xiàn)為血清中IgG升高），血沉增高；患者有遺傳傾向；免疫抑制治療后癥狀減輕，應(yīng)排

17、除藥物性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病，以及PBC和PSC，但需注意它們的重疊綜合征；,AIH診療指南,?首先除外：遺傳代謝性疾病、活動(dòng)性病毒性肝炎、酒精性或中毒性肝病 ?血清ALT、AST、r球蛋白、IgG明顯升高 ?自身抗體陽(yáng)性 ?肝臟病理：界面性肝炎、無(wú)膽管損傷、肉芽腫等,2 、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的實(shí)驗(yàn)室診斷要點(diǎn),存在多核點(diǎn)型的抗核抗體（ANA）以及抗線粒體抗體（AMA）為其最重要的特征，高滴度的AMA－M2自身抗體

18、通常具有重要診斷價(jià)值；同樣也存在高丙種球蛋白血癥；此外，血清膽固醇和脂蛋白、血清結(jié)合珠蛋白和血清膽紅素濃度增高以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高都是該病的特有表現(xiàn)。,PBC診療指南,ALP等反應(yīng)膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；抗線粒體抗體或抗線粒體抗體M2亞型陽(yáng)性；肝臟病理：符合PBC病理改變； 符合兩項(xiàng)即可診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC),美國(guó)肝病學(xué)會(huì)診療指南,3 .原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的實(shí)驗(yàn)室診斷要點(diǎn),

19、高丙種球蛋白血癥，成年患者以IgM為主，但兒患者卻多為IgG升高。該病患者相當(dāng)比例并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎（約60%）；大約有84%的患者 抗髓過(guò)氧化物酶抗體pANCA陽(yáng)性，且滴度很高（平均為1：1000），它可能與疾病的活動(dòng)有關(guān)。患者CIC、C3、C4、肝臟酶譜和膽紅素一般都增高。此病的診斷需排除膽道其他疾?。ㄈ缒懡Y(jié)石）。,PSC診斷指南,影像學(xué)診斷；抗髓過(guò)氧化物酶抗體(PANCA )80%；ANA SMA20%-50%。,肝病患者（肝

20、功異常、黃疸）,自身免疫 性肝病相關(guān)自身抗體臨床應(yīng)用,排除病毒性（HBV、HCV、CMV、EBV)酒精性、藥物性,ALP、rGT、IgG、IgM 自身抗體,抗核抗體陽(yáng)性,LKM-1, SLA-------,自身抗體陽(yáng)性,AIH、PBC,自身抗體