Wnt-β--catenin信號在狼瘡腎炎病理發(fā)生中的作用及鑒別診斷價值研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)在亞洲人群的發(fā)病率及嚴重程度高于其他人群，被認為是亞洲疾病(Asia disease)，其中狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）為SLE患者最常見的合并癥之一，也是SLE主要死亡原因之一。因此，對于LN SLE的研究越來越受到關注與重視。研究表明，Wnt/β-catenin信號和白介素6(IL-6)參與不同類型自身免疫性疾病的發(fā)生，證據(jù)表明W

2、nt/β-catenin信號能夠通過TLR信號調節(jié)細胞的抗感染和炎癥反應。而包括IL-6在內的炎性因子是LN SLE病理發(fā)生過程的一個關鍵因子，但目前對于LN SLE發(fā)病及進展的分子機制仍然遠未闡明，對于Wnt/β-catenin和IL-6信號之間是否存在交互作用并在在LN的致病中發(fā)揮作用與機制還未有研究報道。
　　本研究一方面以腎小球系膜細胞系為基礎，建立狼瘡腎炎模型，體外分析腎小球系膜細胞系在LN-SLE患者血清免疫復合物（i

3、mmune complex，IC）、白介素6(IL-6)和/或抗白介素6抗體(Anti IL-6)作用后Wnt/β-catenin信號的變化，以揭示W(wǎng)nt/β-catenin信號與IL-6相互作用對LN的發(fā)病機制的影響，結果發(fā)現(xiàn)外源性LN-SLE患者血清IC能夠抑制Wnt/β-catenin信號活性，胞漿中Wnt信號活性抑制基因GSK3β表達上調，而細胞核內Wnt/β-catenin的效應基因β-catenin、轉錄因子TCF-4以及靶

4、基因Cyclin D1表達均下調;相反，外源性給予IL-6作用于人腎小球系膜細胞導致胞漿中Wnt信號抑制基因GSK3β表達下調，而細胞核內Wnt/β-catenin的效應基因β-catenin、轉錄因子TCF-4以及靶基因Cyclin D1和Axin1同樣表達均上調。
　　另一方面通過ELISA方法檢測111例SLE患者體液（血清、尿液）中Wnt/β-catenin信號Wnt3a配體、FZD8受體以及其抑制因子DKK1等蛋白的含量

5、，統(tǒng)計分析揭示體液中Wnt/β-catenin信號與并發(fā)LN的SLE患者(LN SLE)臨床的相關性。結果發(fā)現(xiàn)，SLE患者組血清和尿液中DKK1水平均高于對照組(p＜0.0001)，這與血清IC刺激人腎小球系膜細胞能夠抑制Wnt/β-catenin信號結果一致，而Wnt3a、FZD8的表達水平?jīng)]有統(tǒng)計學差異。有趣的是，LN SLE患者組血清和尿液中DKK1、Wnt3a水平同樣高于Non-LN SLE(p＜0.001)，而FZD8水平?jīng)]有

6、統(tǒng)計學差異。并依據(jù)其ROC曲線以及多因素回歸分析曲線發(fā)現(xiàn)，血清中DKK1曲線下面積為0.783，因此，血清中DKK1可作為鑒別并發(fā)狼瘡腎炎的SLE患者的診斷生物標志。以上體外研究表明，血清IC刺激腎小球系膜細胞時，通過上調Wnt信號負調控因子Axin1和GSK3β而降低Wnt/β-catenin信號活性，并下調核內靶基因Cyclin D1、轉錄因子TCF-4，從而促進炎癥反應發(fā)生。血清中DKK1可以作為臨床上鑒別診斷LN SLE的血清學