阿托伐他汀鈣口服亞微乳劑的初步研究.pdf

1、阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium,ATC)為他汀類調(diào)血脂藥，是一種新型的3-羥基3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA,3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA)還原酶抑制劑，具有顯著的降脂作用，特別在降低膽固醇水平方面，是同類藥物的佼佼者；據(jù)報道，長期服用 ATC可出現(xiàn)橫紋肌溶解等肌毒性反應(yīng)，本文欲研制ATC新劑型擬改變其體內(nèi)分布，將肌毒性降至最低水平；另外，因ATC為生物藥劑學Ⅱ

2、類藥物，水、油溶性均較低，所以關(guān)于它的液體制劑鮮有報道。亞麻油是經(jīng)亞麻籽榨取所得的油，含有豐富Ω-3系列的多不飽和脂肪酸，主要包括α-亞麻酸(十八碳三烯酸)及其代謝產(chǎn)物DHA（二十二碳六烯酸）和EPA（二十碳五烯酸）。FDA批準產(chǎn)品證實，Ω-3系列的多不飽和脂肪酸能顯著降低人體甘油三酯水平，具有良好的降血脂功能，此外還能有效的降低血小板凝聚力、減少血栓形成，有預防動脈粥樣硬化等作用。
　　本課題考慮將ATC和亞麻油制成o/w型口服

3、亞微乳劑，首先借助乳劑自身的理化性質(zhì)改變ATC溶解度低，亞麻油易氧化、口服不便等的缺點；其次憑借粒徑較小的亞微乳到達體內(nèi)后會隨著血液循環(huán)被截留于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較豐富部位的特點，來改變藥物的體內(nèi)分布，使藥物盡量多的分布于靶器官減小在肌肉中的沉積，以降低ATC所引起的肌毒性；最后，聯(lián)合亞麻油為輔料來制備乳劑以彌補ATC能顯著降低膽固醇但對甘油三酯降低效果不理想的不足，使其在降血脂方面起到協(xié)同的效果，為提高臨床療效及用藥安全性提供參考。

4、　　本文首先建立了ATC的體外分析方法并對其理化性質(zhì)進行了考察，結(jié)果顯示ATC25℃下在水和亞麻油中的溶解度均較低，分別為75μg·ml-1和80μg·ml-1，脂水分配系數(shù)為1.64，且隨著pH值的增加逐漸減小；穩(wěn)定性實驗表明其在酸、堿及氧化劑條件下不穩(wěn)定，提示制劑 pH應(yīng)值在6.5-7.5之間并加適量抗氧化劑以利于乳劑穩(wěn)定。
　　其次以乳劑的外觀、粒徑、多分散系數(shù)（PDI）和Zeta電位等為主要評價指標，通過單因素考察對乳劑進

5、行了處方及制備工藝研究，確定了最優(yōu)處方及制備工藝：將阿托伐他汀鈣（0.1％）加至亞麻油（10%）中，超聲使其分散均勻，分別加入油酸（0.1%）和維生素 E（0.1%）,超聲溶解，60℃保溫作為油相；另取泊洛沙姆P188（3%）、甘油（3%）溶解于超純水中超聲至全部溶解，60℃下保溫作為水相；兩相均保溫至60℃時，立即將水相加入至油相中，置于內(nèi)切式高速勻質(zhì)分散機中14000rpm勻質(zhì)5min制備初乳，用氫氧化鈉或鹽酸溶液（0.5mol·L

6、-1）調(diào)節(jié)pH至7.0值左右，于高壓勻質(zhì)機中18K循環(huán)勻質(zhì)10次，即得終乳，經(jīng)驗證此處方工藝重復性好，為最優(yōu)之選。
　　第三，對乳劑進行了藥劑學性質(zhì)的考察。結(jié)果顯示，肉眼觀察乳劑呈均勻乳白色液體，無分層、漂油現(xiàn)象；通過激光納米粒度分析儀測得其平均粒徑為197.3±5.03nm、Zeta電位為-24.92±0.23mv，pH計測得pH值為7.03±0.06；以超濾離心法所測的載藥量和包封率分別為0.49±0.01%和80.7±0.6

7、6%；藥物分布試驗表明，約有69.75%、20.3%和9.3%的藥物分別分布于乳劑的油水界面層、水相和油相中。
　　第四，對乳劑的穩(wěn)定性及體外釋放特點進行了研究。穩(wěn)定性試驗顯示，乳劑能在6000rpm下離心15min及稀釋100倍條件下穩(wěn)定存在，無分層、底析等現(xiàn)象；采用透析袋擴散法的體外釋放結(jié)果表明，ATC混懸液在4h內(nèi)已基本釋放完全，而乳劑在第24 h時還未達到平衡，相較于ATC混懸液本制劑有一定的緩釋效果；對模型進行擬合得到方

8、程y=-0.0541x+0.0031及相關(guān)系數(shù)r=0.9635，結(jié)果證明該制劑符合一級釋放模型，擬合度良好。
　　最后，對乳劑的組織分布進行了初步研究。首先建立了 ATC生物樣品的HPLC測定方法，經(jīng)方法學考察，該分析方法的專屬性強，ATC在0.1～5μg·ml-1的濃度范圍為線性關(guān)系良好；其次以25mg/kg的劑量小鼠灌胃給予乳劑后，與自制的 ATC混懸劑相比，藥物在小鼠肝和腎等組織的分布存在顯著性差異（f2值分別為24.246