阿托伐他汀鈣-EGCG雙藥洗脫涂層研究.pdf

1、心血管疾病已成為威脅人類健康的主要疾病之一，藥物洗脫支架(DES)通常作為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域的第一選擇。血管支架顯著降低再狹窄率并滿足血運(yùn)重建的需要，但其臨床應(yīng)用依然存在一些問題。最近的病理研究表明，支架所載的藥物（包括雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物）同時抑制了血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，延緩了內(nèi)皮修復(fù)，而且藥物釋放完后的聚合物載體涂層在體內(nèi)長期存在也會導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮化延遲，并可能進(jìn)一步引發(fā)晚期血栓、新生動脈粥樣硬化等并發(fā)癥。針對

2、上述問題，有效的解決策略包括采用可生物降解的聚合物作為支架藥物載體，以及選擇對平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞具有不同特異性作用的藥物。
　　本論文瞄準(zhǔn)現(xiàn)有DES存在的臨床問題，采用可降解聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)作為支架涂層材料，PTMC為表面溶蝕性聚合物，其良好的生物相容性和力學(xué)性能已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)為可植入生物材料。在此基礎(chǔ)上，將具有保護(hù)血管內(nèi)膜、抗炎、抗凝、治療動脈粥樣硬化作用的阿托伐他汀鈣和具有抗氧化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖功效的表沒食

3、子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)兩種藥物聯(lián)用，構(gòu)建具有抗凝血、抑制平滑肌增殖、促內(nèi)皮修復(fù)、抗炎、抑制新生動脈粥樣硬化等多種功能的藥物洗脫涂層。
　　采用溶劑蒸發(fā)法制備了以PTMC為載體的阿托伐他汀鈣/EGCG（摩爾比1∶1）雙藥涂層，載藥涂層的藥物反洗脫檢測和傅里葉紅外光譜結(jié)果表明阿托伐他汀鈣、EGCG與PTMC以物理形式混合。光學(xué)顯微鏡及掃描電鏡(SEM)表征顯示制備的阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥物涂層的表面沒有明顯的藥物富集，藥物

4、分布比較均勻。水接觸角測試結(jié)果顯示載藥涂層的親水性得到了提高。體外藥物釋放行為研究表明阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥物涂層能夠穩(wěn)定持續(xù)地釋放藥物，具有很好的藥物控釋作用。
　　體外血小板粘附與激活評價表明阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥物涂層能夠顯著抑制血小板粘附與激活，表現(xiàn)出良好的抗凝血性。對雙藥物洗脫涂層與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)的培養(yǎng)基的NO含量測定結(jié)果表明阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥物涂層能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞體外評價表

5、明當(dāng)阿托伐他汀鈣濃度高于2umol/L時表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞毒性，低于2umol/L時有利于內(nèi)皮細(xì)胞增殖;阿托伐他汀鈣/EGCG涂層在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長的同時能夠顯著抑制平滑肌細(xì)胞生長;體外巨噬細(xì)胞增殖及炎癥因子檢測結(jié)果表明雙藥涂層能夠抑制巨噬細(xì)胞增殖，具有一定的抗炎作用，內(nèi)皮祖細(xì)胞趨化小室實(shí)驗(yàn)表明PTMC載阿托伐他汀鈣/EGCG涂層能夠促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞向樣品表面遷移。
　　將阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥PTMC涂層的不銹鋼絲樣品和雷帕霉素單

6、藥PTMC涂層的不銹鋼絲樣品SD大鼠腹主動脈植入3周，SEM結(jié)果表明阿托伐他汀鈣/EGCG雙藥物涂層樣品比雷帕霉素藥物涂層樣品及不銹鋼樣品的內(nèi)皮覆蓋更完整，HE及免疫熒光染色結(jié)果表明雙藥涂層樣品能夠減少內(nèi)膜增生，在與血液接觸的外層有一層完整的內(nèi)皮細(xì)胞，且平滑肌細(xì)胞在樣品表面與內(nèi)皮層之間排列是環(huán)狀有序的，PTMC載阿托伐他汀鈣/EGCG涂層能促進(jìn)內(nèi)皮化。
　　通過體外、體內(nèi)的研究結(jié)果表明阿托伐他汀鈣/EGCG藥物洗脫支架具有減少血管