全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥臨床表型分析和SCN1A基因篩查研究.pdf

1、研究背景:
　　全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Generalized epilepsy with febrile seizures plusGEFS+)是一個以家族為整體進(jìn)行診斷的癲癇綜合征，自1997年Scheffer和Berkovic[1]報(bào)道以來，越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注.并作為一種新的綜合征在2001年被國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy）列入癲癇綜合征分類[2]中。目前

2、的研究表明其遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的特點(diǎn)，遺傳機(jī)制比較復(fù)雜，同時臨床表型多樣，常見表型有FS，F(xiàn)S+，嚴(yán)重表型有MAE和Dravet綜合征[1]等。GEFS+是一種離子通道病，離子通道功能調(diào)控的異常往往是基因異常表達(dá)的結(jié)果，從而引起神經(jīng)元異常興奮，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。近年國內(nèi)外有關(guān)本病的報(bào)道逐漸增多，研究主要集中在GEFS+家系的致病基因和遺傳機(jī)制的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致病基因有5種離子通道蛋白亞單位基

3、因，分別為編碼電壓門控鈉離子α1、α2、β1亞單位的SCN1A、SCN2A、SCN1B和編碼配體門控氯離子通道的GABAA受體γ2、δ亞單位的GABRG2、GABRD基因。
　　目前文獻(xiàn)報(bào)道GEFS+家系最常見的突變是SCN1A基因，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較多的突變位點(diǎn)，但突變檢測率只有10％左右，故目前GEFS+染色體遺傳機(jī)制尚不完全明確。而國內(nèi)對GEFS+的研究則比較少，只有為數(shù)不多的文獻(xiàn)對GEFS+家系的SCN1A基因的篩查研究，且報(bào)道突

4、變的總共只有4-5個家系，缺少大樣本和完善的資料，不能充分的反應(yīng)我國GEFS+家系的臨床表型及SCN1A基因突變情況。本實(shí)驗(yàn)對10個GEFS+家系進(jìn)行詳細(xì)的臨床分析，總結(jié)其臨床表型和遺傳規(guī)律，并對家系成員進(jìn)行SCN1A基因篩查，以期發(fā)現(xiàn)我國GEFS+家系SCN1A基因突變情況和分子生物學(xué)特點(diǎn)。
　　研究目的:
　　分析全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系的臨床表型并篩查SCN1A基因突變情況。
　　研究對象和方法:
　

5、　收集先證者及其家系成員臨床資料及外周血DNA，對家系受累者臨床表型進(jìn)行分析，并采用PCR和DNA直接測序的方法進(jìn)行SCN1A基因突變篩查。
　　研究結(jié)果:
　　結(jié)果在10個GEFS+家系中，共有33例受累者，每個家系中有2～7例受累者不等。受累者的臨床表型包括熱性驚厥(febrile seizures，F(xiàn)S)11例(33.3％)，熱性驚厥附加癥(febrile seizures plus，F(xiàn)S+)11例(33.3％)，F(xiàn)s

6、伴部分性發(fā)作1例(3.0％)，無熱全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS)3例(9.1％)，Dravet綜合征1例(3.0％)，兒童失神癲癇1例(3.0％)，發(fā)作分類不能明確5例（15.2％。10個GEFS+家系中發(fā)現(xiàn)3個家系有SCN1A基因突變，其中1個家系發(fā)現(xiàn)1個錯義突變(glu1444lys)，2個家系發(fā)現(xiàn)同義突變:第15外顯子同義突變(c.2592G＞A

7、);第9外顯子(c.1212G＞A)和26外顯子(c.5385 G＞A)的突變。
　　研究結(jié)論:
　　1、GEFS+為兒童期常見的家族遺傳性癲癇綜合征，具有表型異質(zhì)性，F(xiàn)S，F(xiàn)S+是其最常見的臨床表型。
　　2、SCN1A是GEFS+家系一種重要的致病基因，本研究在3個家系中的SCN1A基因編碼區(qū)中發(fā)現(xiàn)1個新的錯義突變和3個同義突變，其中錯義突變的家系遺傳外顯率為100％。
　　3、GEFS+遺傳機(jī)制復(fù)雜，對本研