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1、研究背景和目的:熱性驚厥(febrile seizures, FS)是小兒時(shí)期最常見的驚厥性疾病,發(fā)病率為2%-5%。FS好發(fā)年齡為3個(gè)月至5歲,高峰年齡為18個(gè)月,6歲以后少見發(fā)生。FS可散發(fā),也可呈家族聚集性發(fā)病,此為家族性FS,遺傳率高達(dá)76%,提示遺傳因素參與FS的發(fā)病。FS的遺傳方式復(fù)雜,常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和多基因遺傳均有報(bào)道。自1996年以來已有12個(gè)家族性FS易感基因座或致病基因被相繼定位或確定,表明家族性
2、FS為高度遺傳異質(zhì)性疾病。
少部分典型FS患兒6歲以后仍然有FS發(fā)作,伴或不伴無熱的全面性癲癇,此為全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+),而FS是GEFS+亞型中最常見的臨床表型。研究表明,電壓門控鈉離子通道?1亞單位基因(voltage-gated sodium channel?1-subunit gene,SCN1A)突變
3、不僅是 GEFS+最常見的遺傳學(xué)病因,而且在所有已知的癲癇致病基因中, SCN1A基因最具臨床相關(guān)性。然而迄今為止,SCN1A基因變化在家族性FS發(fā)病中的作用文獻(xiàn)報(bào)道有限,且已有的研究結(jié)果不一致。鑒于以上考慮,本項(xiàng)目擬對(duì)家族性FS家系成員進(jìn)行SCN1A基因測(cè)序分析,以尋找有致病意義的基因變化,這有助于明確SCN1A基因變化與家族性FS的相關(guān)性,進(jìn)一步豐富家族性FS的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制,并有望為家族性FS的防治提供新的線索。
方法:
4、以2013年1月至2013年12月間在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科住院部和門診就醫(yī)的FS患兒為研究對(duì)象,所有FS患兒的診斷均符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)和國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)關(guān)于FS的定義,發(fā)育遲緩和或智力障礙的患兒均排除在本研究之外。通過家族史詢問篩選家族性FS患兒。研究方案獲得蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),獲取知情同意后,采集先證者及其家系中可以得到的其他成員外周靜脈血,提取全血基因組DNA。PCR擴(kuò)增所有先證者SC
5、N1A基因全部26個(gè)編碼外顯子及其側(cè)翼序列,產(chǎn)物送檢測(cè)序。對(duì)發(fā)現(xiàn)的堿基變化,再對(duì)家系其他成員進(jìn)行相應(yīng)外顯子測(cè)序分析。同期納入200名同年齡組健康兒童作為正常對(duì)照,所有研究對(duì)象均為漢族。
結(jié)果:共納入8個(gè)家族性FS家系。8例先證者中,男性7例,女性1例,年齡1-4歲,中位年齡2.5歲,8個(gè)家系中共有20例FS患者,臨床表型均為簡(jiǎn)單型FS,發(fā)作類型為全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。通過對(duì)8個(gè)家族性FS家系SCN1A基因測(cè)序分析,我們共發(fā)現(xiàn)
6、33個(gè)堿基變化,其中1個(gè)為錯(cuò)義突變,32個(gè)為單核苷酸多態(tài)性(SNP)。Family4先證者(F4)第15外顯子存在一雜合錯(cuò)義突變(c.2650G>A),突變遺傳自先證者父親(幼年時(shí)為FS患者),所有200名正常對(duì)照均無此堿基變化,該突變迄今尚未見報(bào)道。c.2650G>A導(dǎo)致SCN1A蛋白質(zhì)第884位高度保守的甘氨酸(Gly)為絲氨酸(Ser)替換(p.Gly884Ser)。經(jīng)蛋白序列分析,p.Gly884Ser位于電壓門控鈉離子通道?亞
7、基同源結(jié)構(gòu)域II第4次跨膜片段和第5次跨膜片段之間(DIIS4-S5),屬于離子孔道(S5-S6)外區(qū)突變。點(diǎn)突變預(yù)測(cè)程序PolyPhen-2分析顯示p.Gly884Ser突變對(duì)SCN1A蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能具有破壞性(score:0.989,敏感性0.72,特異性0.97)。PolyPhen-2預(yù)測(cè)結(jié)果為SIFT證實(shí)(score:0)。SWISS-MODEL同源建模顯示,p.Gly884Ser突變型SCN1A蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)與野生型存在一定
8、的的差異。在發(fā)現(xiàn)的32個(gè)SNPs中,65.6%(21/32)的SNPs突變型等位基因頻率>60%,其中16個(gè)SNPs突變型等位基因頻率為100%。rs3812718多態(tài)性尤其增加白種人群癲癇伴FS和癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),rs2298771多態(tài)性增加印度北部地區(qū)人群癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)論和研究意義:通過對(duì)8個(gè)家族性FS家系SCN1A基因測(cè)序分析,我們得出以下結(jié)論:(1)首次報(bào)道中國(guó)皖北地區(qū)漢族人群家族性 FS與 SCN1A基因c.26
9、50G>A錯(cuò)義突變有關(guān)。(2) SCN1A基因SNPs可能增加中國(guó)皖北地區(qū)漢族人群家族性FS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。(3)家族性FS和GEFS+存在共同的分子發(fā)病機(jī)制, SCN1A基因突變是引起二者發(fā)病的共同基礎(chǔ)。
本課題為深入探討SCN1A p.Gly884Ser突變體在家族性FS發(fā)病中的電生理學(xué)機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ),也為進(jìn)一步分析SCN1A多態(tài)性與家族性FS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否有相關(guān)性打下了基礎(chǔ),這對(duì)進(jìn)一步闡明家族性FS的發(fā)病機(jī)制具
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