熱性驚厥附加癥伴部分性發(fā)作藥物治療反應(yīng)的觀察及其SCN1A、SCN2A基因的研究.pdf

1、熱性驚厥是人類最常見的驚厥事件。它本身并不屬于癲癇的范疇中，但具有熱性驚厥史的患者，日后發(fā)生癲癇發(fā)作的概率明顯高于普通人群。全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥是一種與熱性驚厥密切相關(guān)，臨床表型多樣并具有顯著遺傳異質(zhì)性特點(diǎn)的癲癇綜合征。它包括熱性驚厥，熱性驚厥附加癥，F(xiàn)S+伴有其他全面性發(fā)作形式(如FS+伴有失神、肌陣攣或者失張力性等全面發(fā)作形式)，肌陣攣猝倒發(fā)作性癲癇。但是，與熱性驚厥相關(guān)的癲癇發(fā)作，還包括：FS+伴部分性發(fā)作、FS+相關(guān)性顳葉

2、癲癇、頑固性兒童強(qiáng)直陣攣性癲癇、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇。其中，熱性驚厥附加癥伴部分性發(fā)作患者所占比例小。近年來，與之相關(guān)的遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究表明，熱性驚厥相關(guān)的癲癇發(fā)作與電壓依賴性鈉通道β1，α1，α2亞基和γ-氨基丁酸A型受體γ2亞基的編碼基因突變密切相關(guān)。電壓依賴性鈉通道α1亞基的點(diǎn)突變與熱性驚厥相關(guān)的癲癇發(fā)作的相互關(guān)系備受重視，其中16個(gè)與熱性驚厥附加癥相關(guān)的點(diǎn)突變及1∞余個(gè)與嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇相關(guān)的點(diǎn)突變。并且電壓依賴性鈉通道突

3、變后直接或間接影響鈉通道阻滯劑對(duì)其的作用。如，β1亞基C121W突變后間接降低鈉通道對(duì)苯妥英鈉的敏感性；rs3812718(SCN1A，IVS5-91G＞A)的不同基因型個(gè)體，使用卡馬西平及苯妥英鈉的最大劑量之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GG型個(gè)體對(duì)卡馬西平和苯妥英鈉的治療敏感性高于AA型和AG型個(gè)體。故研究鈉通道突變對(duì)臨床表型及藥物治療反應(yīng)有重要意義。 材料與方法：本研究回顧性收集了2004年1月至2005年7月就診于廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)

4、院癲癇治療中心的4名癲癇患者，符合熱性驚厥附加癥伴部分性發(fā)作的診斷。總結(jié)各病例的臨床過程，即每時(shí)期的發(fā)作頻率、發(fā)作形式、藥物治療反應(yīng)、腦電圖和神經(jīng)影像學(xué)資料。重點(diǎn)分析發(fā)作頻率、所用藥物及其劑量的關(guān)系。設(shè)立正常組(21例)。實(shí)驗(yàn)步驟為：(1)收集病例組及正常組外周血，基因組DNA抽提；(2)以SCN1A，SCN2A為候選基因，PCR擴(kuò)增外顯子；(3)DHPLC點(diǎn)突變篩查擴(kuò)增片段；(4)發(fā)現(xiàn)“異源峰”的片段測(cè)序；(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

5、結(jié)果：入組4名患者均存在CPS和SGTCS發(fā)作，發(fā)作頻率、使用藥物及劑量相關(guān)。2名(2/4)既往使用苯巴比妥，其中1名單藥治療曾有效；3名(3/4)既往或現(xiàn)使用丙戊酸，現(xiàn)在1名與TPM聯(lián)用完全控制發(fā)作；1名(1/4)既往使用卡馬西平，可有效控制CPS；1名(1/4)既往使用苯妥英鈉，未減少發(fā)作頻率；1名(1/4)使用奧卡西平，未減少發(fā)作頻率；4名患者既往均使用過拉莫三嗪，發(fā)作頻率增加，并出現(xiàn)新的發(fā)作形式；4名患者既往使用或現(xiàn)在使用妥比酯

6、，3名與其他AEDs聯(lián)用，其中2名可完全控制發(fā)作，1名單藥治療完全控制發(fā)作。SCN1A，SCN2A基因篩查發(fā)現(xiàn)兩個(gè)造成電壓依賴性鈉通道α1亞基孔區(qū)氨基酸替換的錯(cuò)義突變和四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)(rs2298771AA型，rs11681205AG型，rs2304016AG型，rs2121371GA型)。其中兩個(gè)錯(cuò)義突變?yōu)镽946H，F(xiàn)1765L，在正常對(duì)照組均無陽性發(fā)現(xiàn)。另外四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)在正常組均存在陽性分布，經(jīng)Fisher精確概率法計(jì)算四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)