FGFR1、AIB1的表達(dá)與Luminal型乳腺癌及預(yù)后的關(guān)系探討.pdf

1、目的：乳腺癌占據(jù)女性惡性腫瘤的第一位，其發(fā)病率持續(xù)上升，且呈年輕化趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年新確診的乳腺癌患者約140萬例。乳腺癌治療手段的多元化使其成為惡性腫瘤中預(yù)后較好的癌腫之一。我國(guó)乳腺癌患者約60％-70%雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體（progesterone receptor，PR)呈陽性表達(dá)。對(duì)于不能明確激素受體表達(dá)與否的乳腺癌患者，應(yīng)用內(nèi)分泌治療(ednocrine therapy，ET

2、)的有效率約30%，而ER、PR均陽性患者的有效率可達(dá)70%，因此內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌必要的治療手段。根據(jù)不同的分子分型及腫瘤細(xì)胞不同的增殖能力可以將激素受體表達(dá)陽性的乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A和B兩大類別。對(duì)于激素受體陽性乳腺癌患者，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)與第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）是內(nèi)分泌治療的常用藥物，可降低20%-30%乳腺癌患者死亡率，明顯改善激乳腺癌患

3、者的生存預(yù)后。但是臨床資料顯示仍有約25%的乳腺癌患者出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)的內(nèi)分泌治療耐藥。為了改善乳腺癌患者的預(yù)后、提高總生存期，揭示內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制，在分子基礎(chǔ)上研究新的治療靶點(diǎn)成為關(guān)鍵。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(fibroblast growth factor receptor1，F(xiàn)GFR1)與乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖、內(nèi)分泌治療耐藥及不良預(yù)后有關(guān)，尤其在ER受體表達(dá)陽性和/或低分化的乳腺癌患者中，其擴(kuò)增是導(dǎo)致腫瘤早期復(fù)發(fā)及內(nèi)分泌治療耐藥的

4、主要因素之一。AIB1即乳腺擴(kuò)增性抗原1，為原癌基因，其擴(kuò)增或過表達(dá)關(guān)系著包括乳腺癌在內(nèi)等多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。有研究表明，高表達(dá)的AIB1和HER2提示乳腺癌患者臨床預(yù)后不佳，對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥，且無論內(nèi)分泌治療應(yīng)用TAM或AIs等AIB1均有可能是重要的預(yù)測(cè)療效的標(biāo)志物。有報(bào)道指出，AIB1是獨(dú)立的預(yù)測(cè)乳腺癌內(nèi)分泌治療療效及預(yù)后的標(biāo)志物。本研究目的為檢查明確FGFR1、AIB1在80例患者標(biāo)本中的情況，研究結(jié)果與Luminal各亞型乳

5、腺癌的聯(lián)系，分析在不同的病理特征中是否存在差異；通過數(shù)據(jù)結(jié)果知曉耐藥患者與治療有效者中FGFR1、AIB1的陽性表達(dá)情況，了解FGFR1及AIB1陰性組預(yù)后是否優(yōu)于陽性表達(dá)組，確定兩者與內(nèi)分泌耐藥的關(guān)系及是否可以預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后；Luminal型乳腺癌中ER、PR表達(dá)不同時(shí)FGFR1、AIB1表達(dá)是否有差異，及其相關(guān)性，從而揭示FGFR1、AIB1與Luminal型乳腺癌不同亞型的預(yù)后關(guān)系，為L(zhǎng)uminal型乳腺癌的預(yù)后及尋找新的內(nèi)分泌治

6、療靶點(diǎn)提供證據(jù)。
　　方法:
　　1病例資料：本研究對(duì)衡水市人民醫(yī)院在2008年11月30日至2010年9月1日期間收治的80例乳腺癌患者標(biāo)本應(yīng)用免疫組化法（S-P法）進(jìn)行檢測(cè)，上述患者標(biāo)本均由病理科醫(yī)師對(duì)其作出明確診斷，免疫組化提示激素受體表達(dá)為陽性，且有臨床醫(yī)師記載的詳細(xì)、準(zhǔn)確無誤的病歷資料，可以順利進(jìn)行后續(xù)隨訪過程。
　　2 FGFR1、AIB1檢測(cè)：檢測(cè)FGFR1及AIB1在各標(biāo)本內(nèi)的表達(dá)結(jié)果，根據(jù)結(jié)果了解是否

7、有一定聯(lián)系存在，分析兩因子在病例記錄中的Luminal型乳腺癌各特征中表達(dá)的差異性、及其與乳腺癌激素受體之間的關(guān)系。
　　3隨訪情況：通過80例乳腺癌患者病歷資料中預(yù)留電話、微信等方式，追蹤患者門診復(fù)查、返院救治等情況，了解患者自手術(shù)之日起至2015年4月30日或最后一次聯(lián)系日為止。據(jù)所記錄患者的具體情況，分析FGFR1、AIB1與Luminal型乳腺癌預(yù)后、Luminal各亞型及其預(yù)后之間的關(guān)系，從而揭示其陽性表達(dá)是否與Lumi

8、nal型乳腺癌耐藥后病情惡化進(jìn)展有一定的相關(guān)性。
　　4統(tǒng)計(jì)分析：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)資料中的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法，兩變量之間的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，采用Kaplan-Meier評(píng)估內(nèi)分泌耐藥復(fù)發(fā)率，Log rank檢驗(yàn)對(duì)復(fù)發(fā)率影響的差異，P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果:
　　1 FGFR1及AIB1蛋白在Lu

9、minal各亞型乳腺癌中陽性表達(dá)情況
　　FGFR1在試驗(yàn)研究的80例乳腺癌標(biāo)本中的陽性率為36.25%(29/80)， AIB1的陽性率為43.75%(35/80)，F(xiàn)GFR1在Luminal A型中的陽性表達(dá)率為18.18%(4/22)，與Luminal B型43.10%(25/58)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AIB1在Luminal A型中表達(dá)率為22.72%（5/22），與Luminal B型51.72%(3

10、0/58)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
　　2 FGFR1及AIB1蛋白表達(dá)與Luminal型乳腺癌不同臨床病理特征的關(guān)系
　　在Luminal型乳腺癌中，F(xiàn)GFR1蛋白在腫瘤直徑>2cm組中的陽性表達(dá)顯著高于直徑≤2cm組(P<0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組(P<0.05)；組織學(xué)分級(jí)越高，陽性表達(dá)率越高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但與其他的因素?zé)o關(guān)(P>0.05)。AIB1在淋

11、巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組中的表達(dá)顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)中的表達(dá)高于其在Ⅰ～Ⅱ級(jí)中的表達(dá)(P<0.05)，而與原發(fā)腫瘤大小、臨床分期及患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)均無關(guān)(P>0.05)。
　　3 FGFR1與AIB1蛋白表達(dá)情況的關(guān)系分析
　　80例Luminal型乳腺癌患者中，F(xiàn)GFR1和AIB1兩者之間的表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r=0.698，P=0.000)。
　　4 FGFR、AI

12、B1蛋白陽性表達(dá)與內(nèi)分泌耐藥及預(yù)后的相關(guān)性
　　在80例患者中有45例患者內(nèi)分泌治療耐藥，總耐藥率為56.25%(45/80)。FGFR1表達(dá)陽性組中耐藥者24例，耐藥率為82.75%(24/29)；陰性組中耐藥率為41.17%(21/51)；AIB1陰性表達(dá)組中耐藥率為37.77%(17/45)；AIB1陽性表達(dá)組中耐藥率為80.00%(28/35)。Log rank法檢測(cè)FGFR1、AIB1表達(dá)與內(nèi)分泌耐藥之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P

13、<0.05)。
　　5 Luminal不同亞型與內(nèi)分泌耐藥及預(yù)后的關(guān)系
　　在22例Luminal A型及58例Luminal B型乳腺癌患者中，前者口服內(nèi)分泌治療致疾病惡化進(jìn)展者7例，耐藥率為31.81%(7/22)；后者疾病惡化進(jìn)展者38例，耐藥率為65.51%(38/58)。采用Log rank法檢測(cè)Luminal各亞型對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)各不相同，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。
　　6 Luminal乳腺癌中F

14、GFR1、AIB1表達(dá)與激素受體的關(guān)系
　　數(shù)據(jù)資料中FGFR1與ER同時(shí)表達(dá)者21例，與PR同時(shí)表達(dá)者7例，采用Spearman等級(jí)分析看出， FGFR1與ER的表達(dá)呈顯著正相關(guān)性(r=0.614，P=0.000)；與PR的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)性(r=-0.621，P=0.000)。分析AIB1與ER、PR陽性共表達(dá)情況提示，AIB1與ER表達(dá)之間沒有一定聯(lián)系(r=0.126， P=0.265)；與PR表達(dá)存在明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0

15、.648， P=0.000)。
　　結(jié)論:
　　1 FGFR1、AIB1蛋白在Luminal B型乳腺癌組織中的表達(dá)均高于Luminal A型。FGFR1表達(dá)與Luminal型乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，在原發(fā)腫瘤較大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較高的組織學(xué)分級(jí)的乳腺癌組織中，F(xiàn)GFR1蛋白表達(dá)陽性率相對(duì)較高。AIB1在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、組織學(xué)分級(jí)較高患者中的表達(dá)明顯高于陰性患者，而與Luminal型乳腺癌患

16、者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期無關(guān)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2 Luminal型乳腺癌腫瘤組織中FGFR1與AIB1兩者蛋白表達(dá)呈顯著正相關(guān)；FGFR1蛋白表達(dá)與ER呈正相關(guān)、而與PR呈顯著負(fù)相關(guān)，AIB1蛋白在不同的ER表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。
　　3 FGFR1、AIB1陽性患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)率均高于陰性表達(dá)者，提示FGFR1、AIB1陽性表達(dá)與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)；Luminal B型乳腺癌