酪氨酸激酶抑制劑在EGFR突變陰性非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療中的應(yīng)用——薈萃分析.pdf

1、背景：
　　肺癌是全世界常見診斷的癌癥，全球來看在男性死亡率中排第一位，為女性死亡率第二位的癌癥。在我國，肺癌也已成為癌癥死亡原因中占第一位。根據(jù)其病理學(xué)及治療方法主要將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的絕大多數(shù)。其主要的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及分子靶向藥物治療。但是非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)大多(70％～80％)已為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。
　　晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案主要為含鉑雙藥（

2、紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、培美曲塞、長春瑞濱聯(lián)合順鉑、卡鉑等）化療。雖然某些藥物療效尚可，但是報(bào)告的二線系統(tǒng)治療后反應(yīng)率低于10％。由于一線化療進(jìn)展后的患者大多無法耐受含鉑為主的雙藥化療方案，故大多選用除鉑類外的單藥化療。
　　目前腫瘤的藥物治療除了化療外，自21世紀(jì)初始，分子靶向藥物出現(xiàn)后即在各類惡性腫瘤的治療中就顯示出不俗的療效。關(guān)于肺癌的分子靶點(diǎn)包括:EGFR、 PIK3CA、MEK1、BRAF、ERBB2、KRAS、ME

3、T擴(kuò)增、融合基因（ALK、ROS、RET）、FGFR擴(kuò)增、PTEN、DDR2等。其中，EGFR（表皮生長因子受體）基因靶點(diǎn)藥物在肺癌的治療中占有重要地位。EGFR突變主要包括:19外顯子缺失、21外顯子(L858R，L861)、18外顯子(G719X，G719)、20外顯子(S768I)突變。小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)厄洛替尼和吉非替尼和?？颂婺嵩谥委熌承┓切〖?xì)胞肺癌的患者中展示了較好的效果。對吉非替尼和

4、厄洛替尼的藥物敏感性和EGFR突變有關(guān)，其發(fā)生在50％的亞洲患者和10％的高加索非小細(xì)胞肺癌患者中。其中，亞裔女性、肺腺癌及非吸煙者基因突變率高，故療效較好。和傳統(tǒng)的化療藥物相比，它們的毒副作用輕微，主要為皮疹和腹瀉，出現(xiàn)后容易處理。
　　目前TKIs已作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線選擇。而不具備EGFR敏感性突變的患者一線治療失敗后，是否可以應(yīng)用這一類副作用輕微、耐受性好的藥物。近年來，為解決這一問題，不斷涌現(xiàn)相關(guān)

5、臨床試驗(yàn)，但結(jié)果差異較大，甚至相互矛盾，故我們做此篇薈萃分析。
　　目的：
　　比較EGFR突變陰性、化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用TKIs或化療并獲得不同人群的兩者的療效評價(jià)，為臨床醫(yī)生臨床決策和患者藥物選擇時(shí)作出參考。
　　方法：
　　我們分別檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫，Cochrane圖書館、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)，同時(shí)搜索了美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)從1983年至今的年會(huì)摘要。制定檢索策略時(shí)我們

6、將檢索策略盡量轉(zhuǎn)化為5部分:研究對象、干預(yù)措施、對照/比較措施、結(jié)局指標(biāo)和研究類型。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)的檢索策略。獲得了所有TKIs對比化療治療一線化療失敗的EGFR突變陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)，同時(shí)查閱了相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，仍沒有必要的全部信息，則聯(lián)系原試驗(yàn)所在國家圖書館或原研究者獲得更多的信息，甚至求助原試驗(yàn)的單個(gè)患者的原始信息。搜集的信息包括第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)標(biāo)題、種族、國家、非小細(xì)胞肺癌的病理

7、類型（腺癌、鱗癌或其它）、研究類型、試驗(yàn)組和對照組分別的樣本大小。結(jié)果包括無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)及它們的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95％可信區(qū)間(95％CI)。
　　我們針對不同的數(shù)據(jù)庫制定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)研究者均用標(biāo)準(zhǔn)的資料提取表來收集所有可能合適的標(biāo)題和摘要的文獻(xiàn)。如果兩個(gè)研究者之間的意見不同，則找出全文來評價(jià)。如果找出全文后兩個(gè)研究者意見仍然不一致，則由一個(gè)腫瘤學(xué)專家來解決。Cochrane合作社風(fēng)險(xiǎn)評估工具(

8、review manager5.1.0)用于研究質(zhì)量評分，用STATA12.0軟件（由美國德克薩斯州卡城的Stata公司發(fā)明）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性用x2為基礎(chǔ)的Q檢驗(yàn)檢測，當(dāng)I2＞50％或p值小于0.1時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。p值大于0.1時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型，p值小于或等于0.1時(shí)，經(jīng)分析異質(zhì)性的原因，若經(jīng)過分析與處理后仍有異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。故我們將隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效果模型分別用于第一結(jié)局指標(biāo)無進(jìn)

9、展生存期和第二結(jié)局指標(biāo)總生存期的分析。結(jié)果報(bào)告包括無進(jìn)展生存期及總生存期及它們的風(fēng)險(xiǎn)比和95％可信區(qū)間。風(fēng)險(xiǎn)比大于1說明酪氨酸激酶抑制劑組比單藥化療組有更多死亡或進(jìn)展。影響系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果和結(jié)論準(zhǔn)確性的重要因素是納入文獻(xiàn)的完整性，它主要通過報(bào)告偏倚來衡量，在報(bào)告偏倚中我們主要關(guān)注發(fā)表偏倚，對此均用漏斗圖或Egger's回歸來測試是否有發(fā)表偏倚，當(dāng)圖形為對稱的倒漏斗狀，則為漏斗圖，表示沒有發(fā)表偏倚;P大于0.1認(rèn)為沒有發(fā)表偏倚。
　　

10、結(jié)果：
　　文獻(xiàn)提取和研究特點(diǎn)
　　通過對各個(gè)數(shù)據(jù)庫的檢索后，一共799篇文獻(xiàn)適合我們最初的研究需要，經(jīng)過簡單去重及閱讀標(biāo)題和摘要后，減至26篇，在閱讀全文后，最終納入7個(gè)臨床試驗(yàn)。我們納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)中TKIs組為:吉非替尼或厄洛替尼;化療組為:單藥多西他賽或單藥培美曲塞。本文納入的所有臨床試驗(yàn)中，均采用直接測序用來檢測EGFR突變類型。其中1個(gè)臨床試驗(yàn)納入的患者的EGFR突變陰性包括少見突變（7種突變類型中除外19號(hào)外

11、顯子缺失和外顯子21號(hào)外顯子L858R突變）和野生型，其它文獻(xiàn)則均為EGFR野生型。7個(gè)試驗(yàn)中有3個(gè)試驗(yàn)的所有患者均為EGFR突變陰性，剩下4個(gè)試驗(yàn)則既包括了EGFR突變陰性又包括了突變陽性的患者，資料從每個(gè)試驗(yàn)中陰性亞組病例中提取。
　　在這7個(gè)試驗(yàn)中，1個(gè)試驗(yàn)在東亞實(shí)施，4個(gè)試驗(yàn)都在一個(gè)國家內(nèi)實(shí)施，另外3個(gè)是國際性，但是所有均為多中心試驗(yàn)。本分析一共包括1126個(gè)患者，每個(gè)試驗(yàn)的樣本數(shù)均在38到253之間。所有試驗(yàn)的對照組和試

12、驗(yàn)組分別接受TKIs和單藥化療。
　　偏倚風(fēng)險(xiǎn)
　　除2篇以摘要形式在ASCO中提取，其它幾篇納入的試驗(yàn)都是以全文的形式發(fā)表。所有納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，共分為三種類型，分別為低偏倚，高偏倚，不清楚。其中，1個(gè)試驗(yàn)涉及到應(yīng)用培美曲塞治療鱗癌的患者。因?yàn)檫@7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)在對比TKIs和化療的效果有相似的設(shè)計(jì)，所以進(jìn)行此篇薈萃分析。
　　薈萃分析結(jié)果
　　在總生存期上沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=10.1％，p=0.34

13、8)，所以我們用固定效應(yīng)模型來對其進(jìn)行分析。然而無進(jìn)展生存期發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，所以我們用隨機(jī)效應(yīng)模型來進(jìn)行分析。
　　無進(jìn)展生存期分析結(jié)果顯示:化療要優(yōu)于TKIs的治療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.34，95％ CI=1.08～1.65;P=0.007)?？偵嫫诜治鼋Y(jié)果顯示兩組卻沒有明顯差異(HR=1.07，95％ CI=0.92～1.24;P=0.395)。
　　為了減少異質(zhì)性，分別在分析無進(jìn)展生存期和總生存期時(shí)各移除一個(gè)

14、試驗(yàn)再行分析:移除KCSG-LU08-01試驗(yàn)在無進(jìn)展生存期中的分析是由于該試驗(yàn)樣本含量太少且包括少見EGFR突變患者，移除HORG試驗(yàn)在總生存期中的分析是因?yàn)榕嗝狼麑[癌的不敏感性可能導(dǎo)致對TKIs療效的錯(cuò)誤評價(jià)。在剩下的文獻(xiàn)中，總生存期(I2=28.2％，p=0.243)和無進(jìn)展生存期(I2=13.3％，p=0.329)都沒有明顯的異質(zhì)性，所以我們均用固定效應(yīng)模型來分析它們。結(jié)果仍然顯示在無進(jìn)展生存期中移除了1個(gè)試驗(yàn)后TKIs仍然

15、差于化療(HR=1.42，95％CI=1.23～1.63;P=0.000)，總生存期中移除1個(gè)試驗(yàn)后仍然沒有明顯的差異(HR=1.05,95％ CI=0.90～1.23;P=0.536)。
　　通過試驗(yàn)發(fā)表的文獻(xiàn)原文及聯(lián)系所有試驗(yàn)的第一作者或通訊作者，最后搜集到TAILOR試驗(yàn)及HORG試驗(yàn)的總生存期的數(shù)據(jù)。分別根據(jù)患者的不同性別、病理類型不同、吸煙史有無進(jìn)行亞組分析。通過應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的分析結(jié)果示:所有亞組均顯示厄洛替尼對比化

16、療間從統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差別。
　　發(fā)表偏倚評價(jià)的結(jié)果顯示:漏斗圖均顯示倒置、對稱、底部無明顯大的缺口。且Egger's檢驗(yàn)顯示無進(jìn)展生存期在移除KCSG-LU08-01前(TKIs對比化療，P=0.220)后(TKIs對比化療，P=0.399)，總生存期在移除HORG前(TKIs對比化療，P=0.998)后(TKIs對比化療，P=0.732)都沒有明顯的發(fā)表偏倚。
　　結(jié)論：
　　對于EGFR突變陰性，可以耐性化療的二、