Rcan2和Rps6kb1在小鼠體重調(diào)節(jié)機(jī)制中關(guān)系的研究.pdf

1、最近三四十年以來，伴隨著全球整體生活水平的提高，全世界肥胖的人口也隨之增加。而超重和肥胖的人群往往都伴隨有糖尿病、脂代謝紊亂、心血管疾病等并發(fā)癥，肥胖的發(fā)生嚴(yán)重影響了人們的健康。因此，研究體重調(diào)節(jié)的機(jī)制以及肥胖發(fā)生的原因，是當(dāng)下迫切需要解決的重要難題。但是人類的體重受遺傳、性別、年齡、飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、精神壓力、健康狀況、經(jīng)濟(jì)狀況及教育水平等多因素的交叉影響，人們很難鑒別每一種因素對(duì)體重的影響。目前，研究人員利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物特別是C57BL/

2、6J(B6)小鼠來研究體重的調(diào)節(jié)機(jī)制，可以為研究人類的體重調(diào)節(jié)機(jī)制提供寶貴的借鑒。
　　近年來，隨著基因打靶技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)很多基因的敲除都會(huì)影響其體重，但這些基因通過何種機(jī)制影響體重，彼此之間的關(guān)系如何，以及它們影響體重的機(jī)制是否與肥胖發(fā)生有關(guān)，目前尚不明確。
　　在以往的研究中我們發(fā)現(xiàn)Rcan2基因的敲除能夠改善年齡及高脂肪食物引起的肥胖，并且Rcan2參與體重調(diào)節(jié)的這種方式與瘦素信號(hào)通路無關(guān)。RCA

3、N2最初是在人類皮膚成纖維細(xì)胞中克隆出來的一種甲狀腺激素(T3)應(yīng)答基因，T3通過PI3K-Akt/PKB-mTOR-Rps6kb1信號(hào)通路來調(diào)控RCAN2的表達(dá)的。有趣的是，據(jù)報(bào)道Rps6kb1-/-突變小鼠也具有消瘦的表型。本研究是在B6的近交系遺傳背景下，通過比較Rcan2及Rps6kb1兩種基因突變對(duì)小鼠生長和體重的影響，從而推測它們?cè)谟绊戵w重過程中的關(guān)系。
　　本論文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常B6小鼠相比，Rcan2-/-和R

4、ps6kb1-/-兩種突變小鼠的體重和體內(nèi)脂肪都有減少，但是，二者又存在明顯的不同。首先，Rcan2的缺失沒有改變小鼠的體長，但是減少了食物的攝入量;而Rps6kb1-/-小鼠表現(xiàn)為胚胎發(fā)育異常、較小的體型和成年后食物攝入量的減少。其次，在普通飼料喂養(yǎng)條件下，Rcan2-/-小鼠明顯比Rps6kb1-/-小鼠重，但是兩種小鼠卻具有相同總量的生殖脂肪;而在高脂肪飼料喂養(yǎng)條件下，Rcan2-/-小鼠的體重和脂肪的增速均明顯低于Rps6kb1

5、-/-小鼠。此外，通過正常B6小鼠和Rcan2-/-小鼠的高脂肪飼料配對(duì)喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，我們證明B6小鼠與Rcan2-/-小鼠的體重和脂肪量的差別是由它們攝食量的不同導(dǎo)致的。最后，用Rcan2-/-Rps6kb1-/-雙基因敲除小鼠，進(jìn)一步證明Rcan2和Rps6kb1兩基因的同時(shí)敲除對(duì)B6小鼠體重的影響具有疊加效應(yīng)。
　　根據(jù)以上結(jié)果可知，Rcan2和Rps6kb1兩基因的缺失都能影響機(jī)體的生長和體重，但是它們是通過不同的機(jī)制完成的。