CX系列化合物抗代謝綜合征作用及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、代謝綜合征是以中心性肥胖、高血糖或糖耐量受損、血脂異常以及高血壓為主要特征，以胰島素抵抗為病理生理基礎(chǔ)的癥候群。非酒精性脂肪性肝病是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)。PTP1B是胰島素信號通路和瘦素信號通路共同的負(fù)調(diào)節(jié)因子。本研究在實(shí)驗(yàn)室前期工作的基礎(chǔ)上，對具有PTP1B抑制作用的CX系列化合物進(jìn)行抗代謝綜合征作用的篩選，并進(jìn)一步探討了化合物CX09050改善代謝綜合征的作用及其機(jī)制。
　　采用高脂飼料誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠形成具有胰島

2、素抵抗、糖耐量受損、血脂紊亂、脂肪肝以及肥胖等特征的DIO小鼠模型。以ITT、血清胰島素水平、HOMA-IR指數(shù)和正常血糖水平高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)評價(jià)小鼠的胰島素敏感性;以空腹血糖、GTT評價(jià)機(jī)體的糖代謝狀態(tài);以體重、血TC、血TG及肝TG含量、肝臟脂肪變病理分析來評價(jià)機(jī)體的脂代謝狀態(tài);以基因重組PTP1B蛋白活性、PTP1B高表達(dá)293T細(xì)胞內(nèi)PTP1B蛋白活性、動(dòng)物肝臟PTP1B蛋白表達(dá)評價(jià)樣品對分子靶點(diǎn)PTP1B的作用;用Wester

3、n Blot方法檢測肝臟信號蛋白的表達(dá)水平。
　　篩選結(jié)果顯示，化合物CX09050和CX09098均表現(xiàn)出改善DIO小鼠代謝綜合征的作用。其中，化合物CX09050能顯著抑制基因重組hPTP1B活性及細(xì)胞內(nèi)PTP1B活性，抑制DIO小鼠肝臟PTP1B的蛋白表達(dá)，劑量依賴性改善DIO小鼠胰島素抵抗、糖代謝紊亂和脂代謝紊亂;明顯降低肝TG含量和脂肪肝病理改變。上調(diào)IRβ及其下游AKT的磷酸化水平;抑制肝脂合成相關(guān)脂質(zhì)合成相關(guān)的SRE