重復(fù)測量計數(shù)數(shù)據(jù)模型分析及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究.pdf

1、重復(fù)測量計數(shù)數(shù)據(jù)是醫(yī)學(xué)研究中經(jīng)常遇到的一種資料類型，分析中常由于忽視重復(fù)測量間的相關(guān)性，分別對每個時間點數(shù)據(jù)進行分析，加大I 型錯誤的概率。也有人常把單位時間、單位空間某事件發(fā)生次數(shù)當作服從正態(tài)分布的連續(xù)型隨機變量處理，帶來更大的分析偏性，甚至得出錯誤的結(jié)論。因此，探討多個協(xié)變量影響，考慮其內(nèi)部相關(guān)性，重復(fù)測量效應(yīng)變量的隨機效應(yīng)模型研究具有重要的意義。
　　 文中在簡單介紹計數(shù)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)模型原理基礎(chǔ)上，系統(tǒng)闡述了重復(fù)測量計數(shù)資料的

2、固定效應(yīng)Poisson 回歸和隨機效應(yīng)Poisson 回歸模型分析及應(yīng)用。與固定效應(yīng)模型相比，隨機效應(yīng)Poisson 回歸不僅適于分析重復(fù)測量非獨立數(shù)據(jù)，且可考慮協(xié)方差結(jié)構(gòu)影響，容納更大的變異。臨床惡性腫瘤患者化療后嘔吐發(fā)生次數(shù)的影響因素分析，完成了SAS nlmixed過程實現(xiàn)。結(jié)果表明，隨機效應(yīng)Poisson 回歸分析，模型結(jié)構(gòu)簡單，解釋符合實際；引入個體間隨機變異，得出隨化療時間延長，嘔吐反應(yīng)次數(shù)逐漸減少的結(jié)論；若忽視重復(fù)測量時點

3、間的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型分析，可能會把未表現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果認為有差別，加大犯I 型錯誤的可能。
　　 若同一個體重復(fù)測量某事件發(fā)生次數(shù)間非獨立，且其方差遠大于均數(shù)，即應(yīng)采用隨機效應(yīng)負二項回歸。文中第二章主要討論了隨機效應(yīng)負二項回歸模型的基本原理，模擬對比研究了五種過度離散檢驗方法與樣本含量的關(guān)系。結(jié)果表明，假定斷面資料服從Poisson分布，在離散參數(shù)0? K時，O 檢驗仍將該資料錯誤地診斷為過度離散，而其余四種檢驗方

4、法隨樣本量的增大，檢驗特異度逐漸增高，以殘差回歸檢驗1（Test1）和LM 檢驗特異度最高。過度離散參數(shù)02． 0? K，樣本含量50? N時，O 檢驗、殘差回歸檢驗1（Test1）和殘差回歸檢驗2（Test2）靈敏度均較高；隨樣本含量增加，離散參數(shù)k值的增大，樣本含量在200以上，且離散參數(shù)在0.1～1之間，五種檢驗方法檢驗結(jié)果基本一致，過度離散參數(shù)02． 0? K，樣本含量在100以下時，O 檢驗、Test1、Test2 靈敏度也較

5、高，但LM 法與Score 檢驗的靈敏度均很低。經(jīng)五種過度離散檢驗方法的模擬對比綜合分析，殘差回歸檢驗1（Test1檢驗）較其它四種檢驗方法更優(yōu)，是一種值得推薦的過度離散檢驗方法。經(jīng)對山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心電信息科2008年-2009年間，因心前區(qū)不適來醫(yī)院就診可疑冠心病患者162例，24小時動態(tài)心電圖(hoter)檢測，室性心動過速（室速）發(fā)生次數(shù)資料分析?？梢晒谛牟』颊呤宜倨骄l(fā)生次數(shù)為0.06次/人/24h，標準差為1.049次/

6、人/24h。151名受檢者未發(fā)生室速（93.2％），室速發(fā)生次數(shù)2次及以下占到總?cè)藬?shù)的97.5％，選擇隨機效應(yīng)負二項回歸分析結(jié)果解釋更合理；年齡、吸煙、飲酒均對室速發(fā)生次數(shù)有影響；隨機效應(yīng)方差估計值為13.8019，其95％可信區(qū)間為（3.9901，23.6136），表明資料存在過度離散現(xiàn)象。由隨機效應(yīng)負二項回歸模型-2 LL、AIC和BIC值與固定效應(yīng)負二項回歸模型結(jié)果比較，表明隨機效應(yīng)負二項回歸模型對該資料擬合效果較優(yōu)。
　　

7、 實際問題研究中，事件發(fā)生數(shù)中若含有大量的零，且零比例超過Poisson 回歸的預(yù)測能力，采用傳統(tǒng)的Poisson 回歸將會低估事件中發(fā)生零的概率。零膨脹計數(shù)回歸模型和Hurdle 模型雖可用于處理零頻數(shù)過多的計數(shù)資料，但均要求觀察值間相互獨立，尚未解決重復(fù)測量（repeated measured）或存在群聚效應(yīng)（cluster effect）資料的零頻數(shù)過多問題。文中第三章將零膨脹計數(shù)回歸模型和Hurdle 模型擴展到重復(fù)測量聚群數(shù)

8、據(jù)研究中，建立了隨機效應(yīng)ZIP和隨機效應(yīng)Hurdle 模型，提出采用邊際最大似然估計，進行隨機效應(yīng)ZIP模型的參數(shù)估計。模擬結(jié)果表明，樣本含量不同，隨機效應(yīng)ZIP 模型參數(shù)估計值和模擬真值都很接近，估計良好。固定效應(yīng)ZIP 模型雖考慮了過多零計數(shù)，但由于沒有考慮個體內(nèi)各時點間的隨機變異，估計值和模擬真值相差較大。固定效應(yīng)ZIP 模型Poisson 回歸部分的截距項和模擬真值相差尤明顯，高估了截距而低估了回歸系數(shù)估計值；在樣本含量較小時，

9、這些問題顯得尤為突出。隨機效應(yīng)Poisson 回歸考慮了隨機效應(yīng)，但忽略了數(shù)據(jù)中存在過多零問題，參數(shù)估計值明顯高估，截距項低估，但協(xié)變量回歸系數(shù)估計值與模擬真值相對接近。表明在重復(fù)測量或存在組群效應(yīng)的零過多計數(shù)資料分析中，隨機效應(yīng)Poisson回歸和固定效應(yīng)ZIP 模型都有缺陷，推薦采用隨機效應(yīng)ZIP 模型擬合。
　　 經(jīng)對隨機效應(yīng)ZIP、隨機效應(yīng)Poisson 回歸以及固定效應(yīng)ZIP 模型實例對比研究表明，重復(fù)測量計數(shù)數(shù)據(jù)，伴

10、有零計數(shù)過多問題時，隨機效應(yīng)ZIP 模型分析要比隨機效應(yīng)Poisson模型擬合更好。離體心臟心律不齊的藥效研究資料隨機效應(yīng)ZIP 模型分析進一步表明，RE-ZIP 模型中，logit 回歸估計結(jié)果提示，試驗前的基礎(chǔ)心率不齊次數(shù)是影響大鼠實驗中是否發(fā)生心律不齊的因素；Poisson 回歸估計結(jié)果提示，隨實驗時間增加，大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)逐漸減少；與A 藥組相比，B 藥、C 藥的效應(yīng)差別有統(tǒng)計學(xué)意義，即采用B 藥或C 藥治療，大鼠心律不齊發(fā)

11、生次數(shù)較A 藥組更少；試驗前基礎(chǔ)心律不齊次數(shù)越高，大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)也越多。
　　 針對重復(fù)測量計數(shù)資料中零頻數(shù)過多和過度離散并存的問題，本文第四章提出采用隨機效應(yīng)ZINB 模型分析。四模型模擬對比研究表明，由于隨機效應(yīng)ZINB 模型既考慮了個體測量值間的相關(guān)性，又考慮了計數(shù)數(shù)據(jù)零過多以及過度離散問題，結(jié)果優(yōu)于隨機效應(yīng)ZIP 模型、固定效應(yīng)ZINB 模型和固定效應(yīng)ZIP 模型。離體心臟心律不齊的藥效研究資料隨機效應(yīng)ZINB 模

12、型分析表明，四種模型擬合優(yōu)度指標，RE-ZINB 模型BIC值最小，依次為FE-ZINB、RE-ZIP與FE-ZIP 模型，而AIC和LL 指標結(jié)果與BIC 結(jié)果相同，仍以RE-ZINB 最優(yōu)。可見，對于離體心臟心率不齊資料，因為其既存在過多零又存在過離散，擬合RE-ZINB 模型效果較優(yōu)。提出既具有零過多，又具有過離散的重復(fù)測量計數(shù)資料，采用隨機效應(yīng)ZINB 模型進行分析，解釋更合理。它不僅可解決個體重復(fù)測量間的相關(guān)性，還可解決零膨脹

13、計數(shù)資料的過度離散問題。
　　 零膨脹模型研究，常規(guī)采用極大似然估計。為進一步證實Bayesian估計的優(yōu)勢，文中第五章采用基于Power先驗的Bayesian估計法分析。它不僅可充分利用歷史數(shù)據(jù)提供的信息作為先驗，而且可結(jié)合樣本資料，獲得參數(shù)的后驗分布。模擬研究和實例分析進一步證實，零膨脹模型Bayesian估計方法與傳統(tǒng)的極大似然估計方法相比，其估計誤差更小，精度更高。它不僅可充分利用資料的先驗信息和樣本信息，得到聯(lián)合后驗分

14、布，其估計和推斷均建立在后驗分布的基礎(chǔ)上，方法合理，更便于實際問題的解釋。
　　 綜上所述，重復(fù)測量計數(shù)資料研究中隨機效應(yīng)Poisson 回歸是基礎(chǔ)模型；過度離散的重復(fù)測量計數(shù)資料，選擇隨機效應(yīng)負二項回歸擬合效果更佳；重復(fù)測量計數(shù)資料含有過多零，推薦選用隨機效應(yīng)ZIP和隨機效應(yīng)hurdle 模型；隨機效應(yīng)ZINB 模型，既可解決重復(fù)測量計數(shù)資料中含有過多零，且具有過度離散的問題，尚可對變異參數(shù)進行估計與分析。基于Power 先驗

15、的零膨脹回歸模型，Bayesian 估計與極大似然估計參數(shù)估計結(jié)果相近，但Bayesian 估計精度更高。
　　 其創(chuàng)新之處：1、模擬證實并闡明了樣本含量與五種過度離散檢驗方法的關(guān)系，完成了過度離散重復(fù)測量計數(shù)數(shù)據(jù)的隨機效應(yīng)ZINB 模型軟件實現(xiàn)。2、首次提出既具有零過多，又具有過度離散的重復(fù)測量計數(shù)數(shù)據(jù)分析，采用隨機效應(yīng)ZINB 模型解釋更合理。3、在國內(nèi)首次采用基于Power 先驗的Bayesian分析，進行了零膨脹模型的參