慢性髓系白血病進(jìn)展期患者的臨床指標(biāo)及治療與其預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆增殖形成的惡性腫瘤，自然病程包括慢性期，加速期與急變期，后兩者統(tǒng)稱為進(jìn)展期。Ph染色體t(9;22)(q34;q11)是CML的特征性染色體改變，9q34上的c-Abl原癌基因與22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因斷裂后并置形成Bcr-Abl融合基因，其轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物P210蛋白具有異常增高的蛋白酪氨酸激

2、酶(protein tyrosine kinase，PTK)活性，被認(rèn)為是導(dǎo)致CML發(fā)病的根本原因。而酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)治療CML的長期療效與安全性已被眾多的臨床數(shù)據(jù)所證實(shí)，現(xiàn)已成為CML一線治療方案。但TKIs治療過程中可能會出現(xiàn)耐藥、發(fā)生急變?；颊叱霈F(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥時，CML多于數(shù)年內(nèi)保持慢性期狀態(tài)，但最后均轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒猿潭雀叩募膊?，疾病加速進(jìn)展并最終進(jìn)入急變期，同時對

3、靶向藥物及化療藥物耐藥或敏感性下降，生存期急劇縮短。急變可發(fā)生在慢性期的任何階段，而一部分患者以慢粒急變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)。急變期臨床表現(xiàn)與急性白血病相似，而治療卻比急性白血病的治療要困難，屬于難治性白血病范疇。當(dāng)前針對急變期的治療現(xiàn)狀并沒有較大改善，急變的分子生物學(xué)機(jī)制目前仍未明確，因而對其機(jī)制的深入研究一直是近年CML基礎(chǔ)研究的焦點(diǎn)。而針對進(jìn)展期期患者疾病演變過程中，對患者細(xì)胞核型特點(diǎn)、相關(guān)基因信息的分析總結(jié)以及臨床治療相關(guān)數(shù)據(jù)的相關(guān)性研究

4、分析，不僅為臨床進(jìn)行個性化治療提供理論數(shù)據(jù)依據(jù)，更可以為基礎(chǔ)研究提供重要研究線索，從而加速新藥的研發(fā)，為慢粒的根治帶來希望！
　　目的：
　　針對我中心收治的CML進(jìn)展期患者研究分析患者發(fā)病時的基本臨床信息、細(xì)胞核型特點(diǎn)及基因改變等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并對進(jìn)展期患者不同治療方案與預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析，從而得出在當(dāng)前TKI時代，CML急變期患者疾病演變過程中相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室和臨床預(yù)后因素。不僅為CML急變機(jī)制的基礎(chǔ)研究提供研究線索，更為

5、臨床進(jìn)行個性化治療提供數(shù)據(jù)依據(jù)。
　　方法：
　　收集2009年1月至2018年3月期間，在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的CML進(jìn)展期患者共66名的臨床資料;收集患者不同時期骨髓核型樣本共133份，并記錄染色體特征;對其中39位患者行格列衛(wèi)耐藥基因檢測，整理記錄患者基因突變狀況;統(tǒng)計(jì)分析患者病史特征，分析患者疾病特點(diǎn)、治療過程、染色體及基因突變狀況。同時，對進(jìn)展期患者不同治療方案與預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析，應(yīng)用SPSS19.0軟件，采

6、用X2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法、Cox回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　1.所有66例患者疾病進(jìn)展的中位年齡為46歲，男女比例1.54∶1。進(jìn)展期患者中急變期57例，占86.4％;其中伴髓外侵犯7例，占12.3％。正在所有急變期患者中急粒變30例，占52.7％。進(jìn)展期的染色體檢查中出現(xiàn)附加染色體的比例為31.7％，其中常見的附加異常染色體類型依次為:+der(22)Ph，+21，+8。123例次典型Ph+染色

7、體檢查結(jié)果中，單純Ph+染色體組有45例次屬于慢性期，51例次屬于進(jìn)展期;典型Ph+染色體伴附加異常組有1例次屬于慢性期，82例次屬于進(jìn)展期。單純型Ph染色體與典型Ph+染色體伴附加異常在疾病慢性期與進(jìn)展期分布中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=16.776，p＜0.01)。而典型Ph+染色體與變異型Ph+染色體、染色體的簡單變異易位與復(fù)雜變異易位在疾病分期中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。
　　2.動態(tài)觀察62位患者的染色體結(jié)果，共21位(

8、33.9％)患者發(fā)生了染色體演變，其中有17例(27.4％)患者由慢性期發(fā)展為進(jìn)展期，1例(1.6％)患者由加速期發(fā)展為急變期，3例(4.8％)患者持續(xù)處于急變期。
　　3.62例進(jìn)行生存分析的患者中，采用普納替尼+化療方案患者3例，人數(shù)較少，余59例患者根據(jù)治療方案不同分為5組進(jìn)行生存分析，單用化療組患者OS較其余4組明顯減少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)，伊馬替尼+化療組患者OS明顯低于其余4組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

9、p＜0.01)。達(dá)沙替尼+化療組、尼羅替尼+化療組與異基因造血干細(xì)胞組患者OS之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。在應(yīng)用達(dá)沙替尼+化療的24位患者中，增加達(dá)沙替尼劑量至140mg后，其OS優(yōu)于達(dá)沙替尼100mg劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.041)。
　　4.所有患者中，39位行格列衛(wèi)耐藥基因檢測，檢出ABL激酶區(qū)突變20例(51.3％)，其中T315I突變檢出率最高，為11例(28.2％)。但患者是否發(fā)生ABL激酶區(qū)突變及是

10、否發(fā)生T315I位點(diǎn)突變則對患者的OS的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.CML進(jìn)展期常出現(xiàn)附加染色體異常，同時附加染色體和染色體克隆演變提示疾病的持續(xù)進(jìn)展。
　　2.患者疾病進(jìn)展程度是CML進(jìn)展期患者獨(dú)立預(yù)后因素?；颊呖蓮倪_(dá)沙替尼、尼羅替尼等二代TKIs聯(lián)合化療治療和異基因造血干細(xì)胞治療中受益，在應(yīng)用達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療進(jìn)展期患者時，上調(diào)達(dá)沙替尼劑量可使患者OS獲益。
　　3.T315I突