替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果觀察及其對(duì)HBsAg、HBeAg及抗-HBc胎盤(pán)透過(guò)率的影響.pdf

1、全球有將近3.5億人為慢性HBV(hepatitisBvirus,乙型肝炎病毒)感染者,其中在中國(guó)就有近1.3億人。慢性HBV感染主要通過(guò)垂直傳播(母嬰傳播)和水平傳播(性傳播和血液傳播),其中母嬰垂直傳播被公認(rèn)為國(guó)人最重要的傳播方式,其他國(guó)家也有30％~50%通過(guò)母嬰傳播發(fā)生。HBV母嬰傳播與感染及其防治研究一直是學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)。HBsAg陽(yáng)性的孕婦所生的新生兒通過(guò)主被動(dòng)雙重免疫措施阻斷失敗率已降低至5%~15%。已證實(shí)母親分娩時(shí)H

2、BVDNA高水平復(fù)制(>106IU/ml)是阻斷失敗的高危因素。核苷類(lèi)似物L(fēng)AM(lamivudine,拉米夫定)和LDT(telbivudine,替比夫定)可快速降低血清HBVDNA水平而被用于阻斷HBV母嬰傳播,并取得了滿意的效果。替比夫定具有高效特異性的抗病毒作用。LDT尚無(wú)致突變、致癌及相關(guān)的胚胎或胎兒毒性,對(duì)育齡期男性和女性來(lái)說(shuō)這些因素至關(guān)重要。同時(shí),相比LAM而言,LDT有更強(qiáng)的降病毒作用,且耐藥率要低。故替比夫定是我國(guó)目前

3、首選的用于阻斷HBV母嬰傳播的FDA(FoodandDrugAdministration,美國(guó)食品和藥品管理局)妊娠B級(jí)核苷類(lèi)似物。但迄今為止,關(guān)于LDT阻斷MTCT(mother-to-infanttransmission,母嬰傳播)的有效性和安全性數(shù)據(jù)尚且缺乏。本研究的主要目的是評(píng)估LDT聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)主被動(dòng)雙重免疫措施阻斷母嬰傳播的有效性和安全性。
　　目前阻斷HBV母嬰傳播的方式中主被動(dòng)雙重免疫措施失敗率最高達(dá)39%,標(biāo)準(zhǔn)處理傳

4、播率各家報(bào)道高低不一。LAM阻斷失敗率仍高達(dá)18%,本研究中未用藥組孕婦MTCT阻斷失敗率為15.6%;LDT目前尚無(wú)阻斷失敗的病例報(bào)道。HBV母嬰傳播阻斷失敗率相差如此之大的原因尚不清楚,普遍認(rèn)為母嬰傳播阻斷失敗的因素有孕婦HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA高載量、宮內(nèi)感染及病毒突變。宮內(nèi)感染是主被動(dòng)雙重免疫措施失敗的主要原因,成為阻斷HBV母嬰傳播的關(guān)鍵。但關(guān)于HBV宮內(nèi)感染的機(jī)制目前還不完全清楚,仍處于初級(jí)階段。多項(xiàng)研究證實(shí)替比夫定能有

5、效降低母嬰垂直傳播,本研究主要觀察替比夫定阻斷母嬰傳播的有效性和安全性,同時(shí)探討替比夫定治療后孕婦HBVDNA、HBsAg和HBeAg的變化及其阻斷母嬰傳播的機(jī)制。HBeAg已被證實(shí)能通過(guò)胎盤(pán)組織進(jìn)入胎兒血循環(huán),從而干擾機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)病毒的識(shí)別和殺傷作用,甚至影響特異性抗體的產(chǎn)生,而不能清除來(lái)自母體的HBV,導(dǎo)致胎兒的慢性攜帶狀態(tài)。這一結(jié)論目前尚未被完全認(rèn)同,但說(shuō)明HBeAg在HBV宮內(nèi)感染機(jī)制中的作用日益受到重視。目前尚無(wú)關(guān)于慢性HB

6、V孕婦妊娠中晚期接受LDT治療是否對(duì)HBsAg和HBeAg胎盤(pán)透過(guò)率影響的研究,本文應(yīng)用HBV標(biāo)志物定量來(lái)探討HBsAg和HBeAg的胎盤(pán)透過(guò)率。從而進(jìn)一步探討LDT阻斷HBV母嬰傳播的機(jī)制。
　　主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
　　1.替比夫定組孕婦207例,對(duì)照組152例。分娩時(shí)替比夫定組有123例孕婦檢測(cè)了HBVDNA,其平均水平為3.52log10IU/ml,其中有25例(20.3%)病人HBVDNA低于檢測(cè)下限;對(duì)照組69例病人的

7、HBVDNA平均水平為7.47log10IU/ml,HBVDNA水平與基線時(shí)無(wú)明顯差異。
　　2.基線ALT(alanineaminotransferase,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)升高的病人分娩時(shí)兩組ALT水平有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001),替比夫定組病人分娩時(shí)平均ALT水平明顯低于對(duì)照組。產(chǎn)后1月時(shí)替比夫定組病人ALT均低于5.21×ULN。
　　3.替比夫定組新生兒211例,對(duì)照組155例。兩組新生兒臍帶血HBVDNA

8、陰性率替比夫定組顯著高于對(duì)照組(分別為163/165,98.8%vs80/130,61.5%,P=7.08×10-17)。
　　4.替比夫定組新生兒隨訪6月時(shí),HBsAg陽(yáng)性率替比夫定組和對(duì)照組分別為0%(0/180)及15.6%(14/90),兩組有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。隨訪3月齡時(shí),對(duì)照組14例HBsAg陽(yáng)性的兒童中有13例兒童HBeAg和HBVDNA均為陽(yáng)性;1例兒童抗-HBe陽(yáng)性,HBVDNA為2.9log1

9、0IU/ml。對(duì)照組這些數(shù)據(jù)隨防至6月齡時(shí)與3月齡時(shí)一樣,13例HBeAg兒童的HBVDNA水平仍高于6log10IU/ml。
　　5.替比夫定組和對(duì)照組母親不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.429)。兩組孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率(P=0.167)、產(chǎn)后出血發(fā)生率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組孕婦自然分娩比率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.134)。兩組孕婦分娩時(shí)的CK(Creatinekinase,肌酸激酶)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.127)。
　

10、　6.替比夫定組和對(duì)照組新生兒嚴(yán)重不良事件發(fā)生概率無(wú)差異。兩組新生兒的出生情況如:身高、體重和阿氏評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。替比夫定組有1例新生兒為唇腭裂,于出生后15天時(shí)死于并發(fā)癥;另有1例新生兒于1月齡時(shí)因嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致肺出血而死亡。對(duì)照組中有1例孕婦于妊娠(28+5)周時(shí)自然分娩一對(duì)死胎;還有1例新生兒為先天性室間隔缺損。
　　7.孕婦和新生兒均檢測(cè)了HBsAg、HBeAg和抗-HBc的替比夫定組有69例及常規(guī)組15例。LDT組孕婦基

11、線和分娩時(shí)HBsAg和HBeAg水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.167,P=0.102)。分娩時(shí)LDT組和常規(guī)組孕婦HBsAg、HBeAg和抗-HBc水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058,P=0.065,P=0.727)。
　　8.替比夫定組新生兒臍帶血HBsAg和HBeAg中陽(yáng)性人數(shù)分別為39例(55.70%)和69例(98.60%);常規(guī)組15例臍帶血中HBsAg陽(yáng)性的有9例(60.00%),HBeAg陽(yáng)性的有14例(93.30

12、%)。研究結(jié)果闡明HBeAg比HBsAg更易通過(guò)胎盤(pán)。常規(guī)組和替比夫定組新生兒臍帶血抗-HBc檢測(cè)陽(yáng)性率均為100%。
　　9.兩組新生兒臍帶血HBsAg、HBeAg和抗-HBc水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761,P=0.225,P=0.924)。新生兒臍帶血HBsAg和HBeAg的胎盤(pán)透過(guò)率兩組比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.172和P=0.163)。新生兒臍帶血HBsAg透過(guò)率范圍為0.02%~0.13%,HBeAg透過(guò)率范圍為

13、1.00%~11.50%,HBsAg透過(guò)率低于HBeAg透過(guò)率(P=2.888×10-21)。
　　10.新生兒隨訪12月LDT組兒童全部阻斷成功,6月內(nèi)血清HBsAg和HBeAg均消失。常規(guī)組有1例兒童于6個(gè)月查HBeAg和HBVDNA均陽(yáng)性,其余兒童血清HBsAg和HBeAg于6月內(nèi)消失。隨訪至12月齡時(shí)兒童血清抗-HBc仍為陽(yáng)性。
　　結(jié)論:
　　1.HBeAg陽(yáng)性孕婦于妊娠中晚期應(yīng)用替比夫定阻斷HBV母嬰垂直傳

14、播安全、有效。
　　2.妊娠中晚期替比夫定不能降低孕婦HBsAg、HBeAg水平和HBsAg、HBeAg的胎盤(pán)透過(guò)率,其阻斷HBV母嬰傳播的機(jī)制可能主要與有效降低孕婦HBVDNA水平有關(guān)。
　　3.HBsAg和HBeAg透過(guò)率均維持在穩(wěn)定的低水平,胎盤(pán)透過(guò)率變低依次為抗-HBc、HBeAg、HBsAg。因此,檢測(cè)臍帶血HBsAg、HBeAg及抗-HBc等傳統(tǒng)HBV標(biāo)志物并不具備評(píng)判是否發(fā)生最終感染的價(jià)值。
　　4.除外