替諾福韋酯與替比夫定路線圖療法治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝臨床療效觀察.pdf

1、背景與目的：
　　慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒感染引起，在我國(guó)乃至世界高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)有乙肝表面抗原攜帶者約9300萬(wàn)人（HBsAg攜帶率為7.18％），慢性感染者約2000萬(wàn)。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎是一種活躍的疾病狀態(tài)，其增加了肝硬化和原發(fā)性肝癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)性。各種慢乙肝防治指南均強(qiáng)調(diào)，慢乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期持續(xù)抑制HBV，防止肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌的發(fā)生。目前治療CHB的藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩

2、大類。干擾素療程短，能夠有效抑制HBV復(fù)制，有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，但其流感樣癥狀、脫發(fā)等不良反應(yīng)和相對(duì)嚴(yán)格的適應(yīng)癥、禁忌癥在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。核苷（酸）類似物具有服用方便、無(wú)明顯不良反應(yīng)等特點(diǎn)，已被臨床上廣泛用于抗病毒治療，但長(zhǎng)期服用容易出現(xiàn)病毒耐藥，.一旦耐藥，抗病毒療效大大降低，病毒反彈還可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步加重。因此，尋求更強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、耐藥率低及長(zhǎng)期應(yīng)用安全的藥物是目前藥物研究的熱點(diǎn)。
　　富馬酸替諾

3、福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF，簡(jiǎn)稱替諾福韋酯）是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，美國(guó)FDA分別于2001年和2008年將其批準(zhǔn)用于治療艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)，另有30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)亦批準(zhǔn)了TDF治療CHB的適應(yīng)癥，中國(guó)TDF治療CHB的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，目前已被批準(zhǔn)用于抗HBV治療，TDF的出現(xiàn)有望為臨床抗病毒治療帶來(lái)新希望。NA

4、s治療的路線圖概念是指根據(jù)24周HBVDNA水平優(yōu)化治療方案，以提高遠(yuǎn)期療效，降低耐藥的發(fā)生。替比夫定路線圖療法是指，若24周HBV-DNA載量＞1000copies/ml，則加用其他核苷（酸）類似物（本研究為阿德福韋酯ADV）聯(lián)合抗病毒治療。本研究的目的即評(píng)價(jià)TDF與LDT路線圖療法治療中國(guó)核苷初治HBeAg陽(yáng)性CHB的臨床療效和安全性，為抗病毒新藥TDF及LDT路線圖療法在慢乙肝病人中的廣泛應(yīng)用提供參考。
　　研究方法：

5、>　　本研究選擇50例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的核苷初治HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分為TDF組（A組）與LDT組（B組）進(jìn)行48周抗病毒治療。A組給予TDF300mg/日口服，若觀察期間出現(xiàn)HBVDNA突破，則換用ETV繼續(xù)抗病毒治療;B組按照隨機(jī)對(duì)照的原則分為B1（14例）和B2（11例）兩組，B1組為單用替比夫定600mg/日，若觀察期間出現(xiàn)HBVDNA突破，則加用阿德福韋酯10mg/日聯(lián)合抗病毒治療至48周;B2組前

6、24周單用替比夫定600mg/日，若患者24周時(shí)HBVDNA＞1000copies/ml，則加用阿德福韋酯10mg/日聯(lián)合抗病毒治療，余繼續(xù)單用替比夫定治療，直至出現(xiàn)HBVNDA突破，再加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療至48周。分別于基線、4周、12周、24周、36周、48周進(jìn)行HBVDNA定量、肝腎功能、乙肝病毒標(biāo)志物、血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝、生化指標(biāo)測(cè)定及B超檢查，對(duì)發(fā)生HBVDNA突破的患者行HBV基因耐藥分析，同時(shí)密切觀察患者的不良反

7、應(yīng)。應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　TDF組25例患者48周內(nèi)均為單用替諾福韋酯抗病毒治療，LDT組全部25例患者前24周內(nèi)單用替比夫定抗病毒治療。B1組有2例患者在36周時(shí)出現(xiàn)HBVDNA突破，加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療。B2組24周時(shí)加用阿德福韋酯治療者7例，余4例患者一直單用LDT抗病毒治療。故24-48周，LDT組

8、中單用替比夫定者16例，替比夫定路線圖療法者7例。主要觀察指標(biāo)結(jié)果如下:
　　1.HBVDNA應(yīng)答:w24時(shí)，TDF組HBVDNA對(duì)數(shù)水平由基線8.71±0.41下降為2.12±0.84，LDT組由8.86±0.86下降為3.05±0.99，TDF組HBVDNA水平明顯低于LDT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.57，P＜0.01)。w48時(shí)，TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為80.0％、68.9％、8

9、5.7％，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=1.05，P＞0.05)。
　　2.ALT應(yīng)答:w24周時(shí)，TDF組ALT水平由基線243.4±147.1降為34.0±11.9，LDT組由198.0±118.9降為42.0±12.7，TDF組ALT水平明顯低于LDT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.30，P＜0.05)。w48時(shí)，TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組ALT復(fù)常率分別為84.0％、75.0％、85.7％，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

10、意義(X2=0.63，P＞0.05)。
　　3.血清學(xué)應(yīng)答:w48時(shí)，TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為32.0％、25.0％、28.6％和24.0％、18.8％、28.6％，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=0.23，0.30.P＞0.05)。
　　4.耐藥情況:本研究中，TDF組及LDT路線圖療法患者未見(jiàn)HBVDNA反彈，而單用LDT患者中共有2例發(fā)生了HBVDNA反彈現(xiàn)

11、象（耐藥率12.5％）。經(jīng)HBV基因耐藥分析發(fā)現(xiàn)2例均為rtM204I位點(diǎn)耐藥，此2例患者加用ADV聯(lián)合抗病毒治療后效果穩(wěn)定。
　　5.不良反應(yīng):全部患者未見(jiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
　　結(jié)論：
　　1.替諾福韋酯比替比夫定更能在短期內(nèi)強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，改善患者肝功能。長(zhǎng)期應(yīng)用后，TDF、LDT單用、LDT路線圖療法間的抑制病毒復(fù)制能力未見(jiàn)有明顯差異，且安全性良好。
　　2.替比夫定路線圖療法能取得較好的抗病毒效果