甾體激素藥物合成中酮羰基保護(hù)方法的比較與應(yīng)用研究.pdf

1、甾體激素是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價值，在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。由于醫(yī)學(xué)上的重要應(yīng)用，甾體類化合物得到廣泛的開發(fā)。 在各類甾體藥物合成過程中，有些產(chǎn)品需要對中間體的某一個或兩個酮羰基進(jìn)行保護(hù)，以完成預(yù)期反應(yīng)。因此，尋找適合的保護(hù)及去保護(hù)方法，提高保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)效率，是進(jìn)行技術(shù)再創(chuàng)新的一個突破點(diǎn)。 本文綜述了酮羰基保護(hù)方法的發(fā)

2、展和應(yīng)用，并根據(jù)甾體藥物生產(chǎn)中存在的實(shí)際問題進(jìn)行了酮羰基保護(hù)的應(yīng)用研究。重點(diǎn)研究了A.不同非均相催化劑催化的抗炎激素藥物醋酸潑尼松龍制備中的酮羰基保護(hù)；B.不同非均相催化劑催化的倍他米松中間體制備過程中的酮羰基保護(hù)，同時進(jìn)行了不同底物的篩選；C.不伺保護(hù)方法對不同的3，17-二酮雄甾烷類中間體的選擇性保護(hù)效果。 A和B的研究目的是解決實(shí)際生產(chǎn)中保護(hù)方法效率低或去保護(hù)效率低的問題，以期提高收率，降低成本，取得一定的社會效益和經(jīng)濟(jì)

3、效益。C的研究目的是在甾體激素新能源大量發(fā)展的條件下，為經(jīng)生物法獲得的3，17-二酮-雄甾烷類中間體的深加工提供更為有效的途徑。 對于問題A，本文分別研究了在活性炭負(fù)載磷鎢酸和硅膠固載硫酸氫鈉兩種催化劑存在下，使用乙二醇、乙硫醇或巰基乙醇對酮羰基進(jìn)行保護(hù)、還原、脫保護(hù)。研究結(jié)果表明，對于醋酸潑尼松龍制備過程中的酮羰基保護(hù)，使用巰基乙醇+硅膠固載硫酸氫鈉的方案比現(xiàn)有工藝有優(yōu)勢。 對于問題B，本文研究了倍他米松中間體制備過程

4、中，分別使用活性炭負(fù)載磷鎢酸和硅膠固載硫酸氫鈉兩種催化劑，采用乙二醇、乙硫醇或巰基乙醇保護(hù)酮羰基，對現(xiàn)有工藝進(jìn)行改進(jìn)。新的硅膠固載硫酸氫鈉比起目前生產(chǎn)中使用的催化劑優(yōu)勢明顯，能較大程度地提高酮基保護(hù)率。目前該工藝改進(jìn)已經(jīng)完成了小試研究，正在準(zhǔn)備中試化階段。 對于問題C，本文研究了在活性炭負(fù)載磷鎢酸和硅膠固載硫酸氫鈉兩種催化劑存在下，使用乙硫醇或巰基乙醇對不同的3，17-二酮雄甾烷類中間體進(jìn)行選擇性保護(hù)，效果較好，特別是使用巰基乙