5-HT1A部分激動(dòng)和5-HT重?cái)z取抑制雙靶標(biāo)抗抑郁新藥YL-0919的行為學(xué)評(píng)價(jià)及神經(jīng)可塑性機(jī)制研究.pdf

1、抑郁癥（depressive disorder）是高致病率、高致殘率和高自殺率的精神心理障礙，目前已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。臨床上常用的抗抑郁藥如5-HT重?cái)z取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類抗抑郁藥物氟西汀等一線藥物普遍存在有效率不高、起效緩慢、性功能障礙、導(dǎo)致自殺傾向等諸多缺陷。近年來，5-HT1A受體部分激動(dòng)和選擇性的5-HT再攝取抑制雙重作用的抗抑郁藥

2、（serotonin partial agonist and reuptake inhibitors，SPARIs），因其具更強(qiáng)療效和快速起效等潛在特點(diǎn)，以及不良反應(yīng)（包括性功能障礙和體重增加等）發(fā)生率極低的優(yōu)勢(shì)，已成為新型抗抑郁藥物研究的熱點(diǎn)方向。鹽酸羥哌吡酮(YL-0919)是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研發(fā)的兼有5-HT1A部分激動(dòng)和5-HT重?cái)z取抑制雙重靶標(biāo)的抗抑郁專利新藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有藥物完全不同，具有完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，

3、具有極強(qiáng)的特色新藥研發(fā)前景，但目前其作用特點(diǎn)和調(diào)節(jié)精細(xì)機(jī)制不明。
　　目的:
　　1.在大鼠慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型上評(píng)價(jià)YL-0919的抗抑郁作用;
　　2.在大鼠物體識(shí)別模型和小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕显u(píng)價(jià)其改善認(rèn)知的效應(yīng);
　　3.在新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量與成熟神經(jīng)元樹突復(fù)雜性方面研究YL-0919抗抑郁和促認(rèn)知的可能機(jī)制。
　　方法:
　　1.采用多種應(yīng)激方式建立大鼠慢性不可預(yù)知應(yīng)激抑郁模型，通過開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、蔗糖

4、飲水實(shí)驗(yàn)和新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)觀察應(yīng)激組、陽性對(duì)照藥氟西汀組（10 mg/kg）和YL-0919不同劑量組（0.625，1.25，2.5 mg/kg）對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為的影響;
　　2.采用大鼠物體識(shí)別模型，以多奈哌齊（DNP，2mg/kg）作為陽性對(duì)照組，檢測(cè)YL-0919不同劑量(0.625，1.25，2.5 mg/kg)和氟西汀（FLX，5，10 mg/kg）對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響;采用小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停远嗄芜啐R（DNP，5mg

5、/kg）作為陽性對(duì)照組，檢測(cè)YL-0919不同劑量（0.625，1.25，2.5 mg/kg）、氟西汀(FLX，5，10 mg/kg)和度洛西?。―LX，5，10mg/kg）對(duì)小鼠認(rèn)知功能的影響。
　　3.運(yùn)用漂浮片熒光免疫組織化學(xué)的方法，觀察YL-0919對(duì)慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的影響;
　　4.應(yīng)用高爾基染色技術(shù)，觀察各組YL-0919對(duì)慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回錐體神經(jīng)元樹突復(fù)雜性（Dendritic co

6、mplexity）的影響。
　　結(jié)果:
　　1.慢性應(yīng)激模型組大鼠開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)均顯著降低，蔗糖偏嗜度顯著降低，而新奇抑制攝食潛伏期時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)。表現(xiàn)出“抑郁樣”行為改變。灌胃給予YL-0919（2.5 mg/kg）或陽性藥氟西汀(10 mg/kg)可劑量依賴的逆轉(zhuǎn)上述“抑郁樣”行為改變，提示YL-0919在該模型上具有顯著的抗抑郁作用;
　　2.灌胃給予YL-0919(1.25mg/kg)

7、或陽性藥多奈哌齊（2mg/kg）可使大鼠物體識(shí)別指數(shù)顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）;灌胃給予YL-0919(1.25～2.5mg/kg)或陽性藥多奈哌齊（5mg/kg）可使小鼠跳臺(tái)潛伏期顯著延長(zhǎng)(P＜0.05或P＜0.01)，而一線抗抑郁藥氟西?。‵LX，5～10 mg/kg）和度洛西汀(DLX，5～10mg/kg)無此作用(P＞0.05)，這與其臨床效應(yīng)是一致的。
　　3.熒光免疫組化結(jié)果顯示，慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回區(qū)B

8、rdU標(biāo)記的新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目顯著減少(P＜0.001)，灌胃給予YL-0919（1.25，2.5 mg/kg）或陽性藥氟西汀(10 mg/kg)可顯著增加BrdU標(biāo)記的新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目，改善此病理學(xué)改變，提示YL-0919慢性給藥可增加海馬新生細(xì)胞的數(shù)量（神經(jīng)元再生）;
　　4.高爾基染色結(jié)果顯示，慢性應(yīng)激模型組海馬齒狀回錐體細(xì)胞樹突長(zhǎng)度、分支數(shù)以及樹突棘密度明顯降低(P＜0.001)，灌胃給予YL-0919（1.25，2.5 m

9、g/kg）或氟西汀（10 mg/kg）可顯著延長(zhǎng)慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回錐體細(xì)胞樹突長(zhǎng)度，增加樹突分支數(shù)及樹突棘密度，改善此病理學(xué)改變，增加樹突復(fù)雜性，進(jìn)一步提示YL-0919抗抑郁、促認(rèn)知活性與其增強(qiáng)海馬神經(jīng)元可塑性有關(guān)。
　　結(jié)論:
　　1.YL-0919在1.25～2.5mg/kg劑量范圍內(nèi)在慢性應(yīng)激大鼠模型上有明確的抗抑郁活性。
　　2.YL-0919在1.25mg/kg劑量下在大鼠新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀忻鞔_的改善

10、認(rèn)知活性。YL-0919在1.25～2.5mg/kg劑量范圍內(nèi)在小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀忻鞔_的改善認(rèn)知活性，而一線抗抑郁藥無此作用。
　　3.YL-0919（1.25～2.5mg/kg）可促進(jìn)慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回BrdU陽性新生細(xì)胞數(shù)量，提示促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生可能是其抗抑郁和促認(rèn)知作用的重要機(jī)制之一。
　　4.YL-0919(1.25～2.5mg/kg)可增強(qiáng)慢性應(yīng)激大鼠海馬齒狀回錐體神經(jīng)元樹突的復(fù)雜性和樹突棘密度，恢復(fù)其正常的