大鼠全腦缺血及NMDA腦損傷中ONO-1078保護(hù)作用及相關(guān)分子變化特點(diǎn).pdf

1、腦缺血是致死致殘率很高的常見疾病,因此,深入研究腦缺血損傷及抗損傷機(jī)制,尋找安全有效的治療措施,已成為當(dāng)前神經(jīng)藥理學(xué)研究的重要任務(wù)之一.興奮性氨基酸受體N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體在腦缺血損傷的病理過程中起重要作用.腦缺血引起NMDA受體的異常表達(dá)和激活,鈣離子大量?jī)?nèi)流,后者進(jìn)一步觸發(fā)神經(jīng)元損傷和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡.另一方面,炎癥細(xì)胞黏附分子,如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)也參與腦缺血損傷過程.腦缺血后,細(xì)胞黏附分子表達(dá)

2、上調(diào),誘導(dǎo)隨后的腦組織炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷.半胱氨酰白三烯(LTC<,4>,D<,4>,and E<,4>)受體拮抗劑ONO-1078{pranlukast,4-oxo-8-[p-(4-phenylbutyloxy)benzoyl-amono]-2-(tetrazd-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate}具有強(qiáng)大的抗炎和抗哮喘作用,用于哮喘的臨床治療.已有越來越多的證據(jù)表明,腦缺血損傷與半胱氨酰白三烯有關(guān).在

3、沙土鼠全腦缺血和大鼠局灶性腦缺血模型中,半胱氨酰白三烯產(chǎn)物增加,5-脂氧酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑能抑制缺血引起的半胱氨酰白三烯產(chǎn)物增加和神經(jīng)損傷.這些發(fā)現(xiàn)提示ONO-1078在腦缺血中有潛在的治療作用.腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭饕芯衷钚院腿X缺血兩大類.在腦缺血研究中,該實(shí)驗(yàn)室已建立了大鼠和小鼠的局灶性腦缺血模型,并發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑ONO-1078對(duì)大鼠和小鼠的局灶性腦缺血具有保護(hù)作用.為了針對(duì)心臟意外、顱腦損傷、休克、缺氧等病理情況下

4、的全腦缺血損傷機(jī)制及其防治藥物的研究,該實(shí)驗(yàn)首先建立了大鼠四血管結(jié)扎(4VO)全腦缺血模型;觀察了全腦缺血后腦組織損傷與興奮性氨基酸NMDA受體和黏附分子VCAM-1表達(dá)的變化特征及藥物的干預(yù)作用;發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑ONO-1078對(duì)大鼠全腦缺血具有保護(hù)作用.最后,我們應(yīng)用NMDA腦損傷模型對(duì)ONO-1078的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的分析和探討.實(shí)驗(yàn)采用臨床使用的新型腦缺血神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉(edaravone,MCI-186,