TP53調(diào)控通路中相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性對頭頸部腫瘤發(fā)病危險的影響.pdf

1、頭頸部癌癥位居全世界癌癥死因順位第八位。2006年，約有40500例新發(fā)頭頸部鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）被確診。SCCHN病人的生存率很低且近幾十年來未見提高。盡管吸煙和飲酒是SCCHN的主要危險因素，但流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)普通人群中SCCHN與遺傳易感性相關(guān)。近期有研究表明，細胞周期控制基因和凋亡基因的基因多態(tài)性可能會影響上述易感人群。 近十年

2、來的研究表明，TP53作為一個轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控多個凋亡基因和細胞周期調(diào)控基因的表達。腫瘤抑制基因TP53編碼一個關(guān)鍵的細胞成分，該成分既可以通過控制細胞周期為DNA修復(fù)提供時間，也可以通過誘導(dǎo)細胞凋亡的方式來維持基因組穩(wěn)定性。在至少一半的人類的腫瘤中發(fā)現(xiàn)體細胞突變可以使TP53失活，提示TP53的功能缺失在腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。 第一部分：TP53BP1和TP53基因多態(tài)性及基因-基因交互作用與頭頸部鱗狀細胞癌發(fā)病危險

3、 目的： 在TP53調(diào)控的轉(zhuǎn)錄激活過程及DNA損傷應(yīng)答檢查點激活過程中，TP53結(jié)合蛋白1（TP53BP1）和TP53相互作用。由于煙草誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)不完全與頭頸部鱗狀細胞癌的發(fā)病危險相關(guān)，于是我們假設(shè)TP53BP1和TP53基因可能影響功能型單核苷酸多態(tài)性且對SCCHN的發(fā)病危險有協(xié)同作用。 方法： 我們采用病例對照研究方法，分別收集SCCHN病例組（n=818）和按年齡、性別匹配的正常對照組（

4、n=821）的DNA樣本，并進行以下基因的單核苷酸多態(tài)性的分型分析：TP53BP1（T-885G、Glu353Asp和Gln1136Lys）和TP53（Arg72Pro、PIN3和MspI）。 結(jié)果： 我們研究發(fā)現(xiàn)，在TP53BP1和TP53兩種基因中，6種遺傳性變異基因型與SCCHN的發(fā)病危險不存在獨立的相關(guān)關(guān)系。但在TP53的罕見型純合子（TP53Pro72Pro、TP53PIN3MM和TP53IN6MM）攜帶者中，

5、同時攜帶TP53BP1各種罕見基因型的個體其SCCHN的發(fā)病危險顯著降低且有劑量反應(yīng)關(guān)系（每個基因型的趨勢檢驗分別為P=0.024、P=0.016、P-0.016）。另外，同時攜帶TP53BP1基因GGC罕見單體型和TP53罕見純合子的個體比攜帶P53BP1基因TCA單體型的個體其SCCHN的發(fā)病危險顯著降低（TP53Pro72pro基因型的調(diào)整OR=0.48，95%CI=0.25-0.94； TP53PIN3 MM基因型的調(diào)整OR=0

6、.17，95%CI=0.04-0.69；TP53PIN6 MM的調(diào)整OR=0.16，95%CI=0.04-0.65）。此外我們的研究也發(fā)現(xiàn)TP53BP1和TP53雙倍型有交互作用并共同影響SCCHN發(fā)病危險（P=0.017）。 結(jié)論： 以上數(shù)據(jù)表明，TP53BP1變異基因型對SCCHN的保護作用主要取決于個體是否攜帶有TP53變異基因型或單體型。 第二部分：BAX與BCL2基因的TP53結(jié)合區(qū)或應(yīng)答啟動子區(qū)單核苷

7、酸多態(tài)性與頭頸部鱗狀細胞癌的發(fā)病危險 目的： TP53作為一個核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，它可通過直接與BAX啟動子區(qū)的TP53結(jié)合點結(jié)合而誘導(dǎo)BAX基因的表達，亦可在BCL2啟動子的應(yīng)答區(qū)抑制BCL2啟動子驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄。因此，我們假設(shè)BAX和BCL2啟動子單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）及TP53編碼區(qū)SNP可能會共同影響SCCHN的發(fā)病危險。 方法： 我們采

8、用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究，在美國非西班牙裔白種人中選取患有頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）的病人814例和934例為正常對照。 結(jié)果： 在單個基因型分析中，我們未發(fā)現(xiàn)BAX（-248 G>A）、BCL2（-938C>A）或TP53密碼子72的SNPs與SCCHN發(fā)病危險存在相關(guān)關(guān)系。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，當調(diào)整年齡、性別、吸煙和飲酒狀況后，在分別與BAX GG基因型和結(jié)合BAX（GG+AG）基因型比較，TP53雜合子中攜帶

9、有BAX AA基因型的個體其SCCHN的發(fā)病危險明顯增高（相對于BAX GG基因型，OR=6.60，95%CI=1.38-31.50；相對于BAX（GG+AG）基因型，OR=6.58，95% CI=1.38-31.49）；與之相反，在同樣的攜帶者中，與BCL2 CC基因型比較，攜帶有BCL2 CA罕見基因會降低 SCCHN的發(fā)病危險（CA基因型的OR=0.68，95%CI=0.47-0.98； AA+CA基因型的OR=0.67，95%C