永久性新生兒糖尿?。≒NDM）患者ATP敏感性鉀通道基因突變研究.pdf

1、目的： 　永久性新生兒糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM)是一種少見的特殊類型糖尿病，多于出生后6個(gè)月以內(nèi)發(fā)病，需要終身維持治療。近來(lái)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，編碼胰島β細(xì)胞ATP敏感性鉀通道(KATP)Kir6.2亞單位和SUR1亞單位的KCNJ11、ABCC8基因突變是PNDM的主要致病原因，且絕大多數(shù)此類PNDM患者可使用口服磺脲類降糖藥物成功替代胰島素注射進(jìn)行治療。本研究旨在分

2、析中國(guó)人群PNDM患者KCNJ11基因和ABCC8基因突變情況，了解中國(guó)人群PNDM的主要致病基因型、基因型一臨床表型關(guān)系，以及能否成功應(yīng)用磺脲類藥物替代胰島素注射進(jìn)行治療，為我國(guó)PNDM的遺傳學(xué)病因研究及臨床治療方法的選擇提供依據(jù)。 　　對(duì)象和方法： 　　1.對(duì)臨床確診的9例PNDM患者及其父母進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料采集，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其父母的外周靜脈血，提取DNA后PCR.擴(kuò)增KCNJ11

3、、ABCC8基因共40個(gè)外顯子并進(jìn)行測(cè)序。對(duì)發(fā)現(xiàn)存在突變的基因片段進(jìn)行單克隆測(cè)序驗(yàn)證。 　　2.對(duì)確認(rèn)存在基因突變的PNDM患者，在嚴(yán)密的血糖監(jiān)測(cè)下，以0.15mg/kg/天為起始劑量對(duì)其試行格列本脲轉(zhuǎn)換治療，并根據(jù)血糖情況逐漸降低胰島素使用劑量，直至完全停用胰島素。在轉(zhuǎn)換治療前、后，分別進(jìn)行C肽釋放試驗(yàn)，對(duì)比評(píng)價(jià)患者胰島β細(xì)胞分泌功能；在格列本脲劑量穩(wěn)定后，進(jìn)行72小時(shí)連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)患者血糖控制情況，同時(shí)觀察有無(wú)藥物不

4、良反應(yīng)。 　　結(jié)果： 　　1.經(jīng)基因測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)1例臨床表現(xiàn)為PNDM伴發(fā)育遲緩、肌無(wú)力(iDEND綜合征)患者的KCNJ11基因外顯子第602位核苷酸存在由G向A的雜合突變，導(dǎo)致第201位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸(R201H)。在基因診斷明確后，成功對(duì)該患者實(shí)施了口服格列本脲替代胰島素的轉(zhuǎn)換治療，該患者對(duì)格列本脲反應(yīng)良好，最終替代劑量為0.20mg/kg/天，轉(zhuǎn)換治療后其空腹及餐后血清C肽水平均有顯著升高，連續(xù)動(dòng)態(tài)血

5、糖監(jiān)測(cè)顯示全天24小時(shí)血糖控制平穩(wěn)，波動(dòng)范圍為3.7mmol/l-9.2mmol/l，無(wú)低血糖等不良反應(yīng)?！　?.在其他8例PNDM患者中均未檢測(cè)到KCNJ11、ABCC8基因突變，但在5例患者中檢測(cè)到KCNJ11基因E23K SNP(rs5219)，6例患者中檢測(cè)到KCNJ11基因1337V SNP(rs5215)，7例患者中檢測(cè)到KCNJll基因rs5213 SNP，并有5例患者同時(shí)攜帶上述3種SNP。 　　結(jié)論：