大劑量螺內(nèi)酯對(duì)嚴(yán)重充血性心力衰竭患者心率變異性的影響.pdf

1、目的：充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的晚期階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，探討新的改善預(yù)后的措施具有重要意義。近年來(lái)大量的研究顯示，在心衰的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期過(guò)度激活是慢性心衰進(jìn)行性惡化的重要原因。醛固酮在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，它能保鈉保水排鉀，促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)，減弱壓力感受器反射，產(chǎn)生交感神經(jīng)興奮作

2、用。醛固酮受體拮抗劑可阻斷其不良作用。RALES試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，嚴(yán)重慢性心衰患者在常規(guī)治療（利尿劑、強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-腎上腺素能受體阻滯劑）基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯（平均26mg/d）能夠有效降低病死率，顯著改善心功能。我們?cè)谂R床工作中嘗試應(yīng)用大劑量螺內(nèi)酯（≥60mg/d）治療嚴(yán)重充血性心力衰竭，并取得了很好的療效。本研究擬通過(guò)大、小劑量螺內(nèi)酯分別干預(yù)，觀(guān)察用藥前后各項(xiàng)心率變異性（HRV）指標(biāo)、心功能指標(biāo)及生化指標(biāo)的變化，探討大

3、劑量螺內(nèi)酯對(duì)自主神經(jīng)功能的改善作用，并對(duì)大劑量螺內(nèi)酯安全應(yīng)用的條件進(jìn)行分析。
　　 方法：選擇我院2007年2月～2008年12月心內(nèi)科住院治療的充血性心力衰竭患者60例，原發(fā)疾病包括缺血型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓性心臟病，符合紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)且LVEF<35％，60名患者中男性27例，女性33例，年齡56～75歲，平均64.38±4.98歲。除外急性冠脈綜合征、非竇性心律、竇房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或Ⅲ度房室

4、傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、WPW癥群、嚴(yán)重惡性室性心律失常、嚴(yán)重高血壓、原發(fā)性瓣膜性心臟病、先天性心臟病、糖尿病、甲亢、嚴(yán)重肝腎功能不全、血鉀>5.0mmol/L、血肌酐>2.5mg/dl、惡性腫瘤、腦血管意外及其他威脅生命的疾病。所有患者入選前均接受常規(guī)治療，包括呋噻米或氫氯噻嗪、地高辛、ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和/或β腎上腺素能受體阻滯劑，病情穩(wěn)定2周以上，入選前均未使用任何醛固酮受體拮抗劑。
　　 采用隨機(jī)

5、數(shù)字表將受試者隨機(jī)分為小劑量螺內(nèi)酯組（n=30）和大劑量螺內(nèi)酯組（n=30），小劑量組加用螺內(nèi)酯劑量≤40mg/d，大劑量組加用螺內(nèi)酯劑量≥60mg/d，兩組均可視液體潴留及血鉀濃度情況加用利尿劑及補(bǔ)鉀治療，試驗(yàn)過(guò)程中心血管活性藥物劑量不變。凡入選忠者如無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不應(yīng)隨意退出試驗(yàn)。治療過(guò)程中血清鉀>5.0mmol/L時(shí)螺內(nèi)酯減量或調(diào)整排鉀利尿劑劑量，血清鉀>6.0mmol/L或血肌酐>4mg/dL為剔除條件。螺內(nèi)酯治療前1天及治療

6、笫3、6個(gè)月后分別檢測(cè)心率變異性及各項(xiàng)心功能指標(biāo)。治療前1天及治療后第1、2、3周及第1、3、6月均監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及及腎功能。
　　 受試者檢查24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖，計(jì)算如下HRV時(shí)域指標(biāo)：①24小時(shí)全部正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）；②每5分鐘R-R間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）；⑧正常相鄰R-R間期差值的均方根（rMSSD）；④正常相鄰R-R間期差值>50ms的百分比（PNN50）。
　　 采用ECGlab2.0心電工作

7、站檢測(cè)如下HRV頻域指標(biāo)：低頻帶（LF）、高頻帶（HF）及低頻與高頻比值（LF/HF）。
　　 采用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的SEQUOIAS-512型超聲診斷儀檢查心臟超聲，探頭頻率2.5MHZ，于胸骨左緣長(zhǎng)軸心室舒張末期二維取樣，M型二尖瓣腱索水平測(cè)定左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）。根據(jù)受試者身高和體重計(jì)算體表面積（BSA），按Devereux公式

8、計(jì)算出左心室重量指數(shù)（LNMI）、應(yīng)用雙平面面積長(zhǎng)度法計(jì)算出左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），上述測(cè)量均測(cè)定3個(gè)不同的心動(dòng)周期取其平均值。容積測(cè)值均用BSA校正，最后計(jì)算左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）。
　　 所用數(shù)據(jù)輸入SAS V8統(tǒng)計(jì)軟包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前

9、后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：1、大劑量組螺內(nèi)酯平均用量88.15±14.31 mg/d；小劑量組平均剛量25.84±4.32mg/d，與RALES試驗(yàn)中已確證的螺內(nèi)酯用量（平均26mg/d）相近，故可視為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。
　　 2、試驗(yàn)過(guò)程中，大劑量組及小劑量組均無(wú)死亡或失訪(fǎng)病例。
　　 3、兩組間基線(xiàn)年齡、性別、心功能分級(jí)、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF、L

10、F/HF、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI、血鉀、血鎂、肌酐等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均>0.05），兩組資料均衡，具有可比性（見(jiàn)附表1）。
　　 4、大、小劑量組組內(nèi)比較：治療3個(gè)月及6個(gè)月后，兩組HRV的時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50以及頻域指標(biāo)HF較治療前均明顯改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均<0.01）；大、小劑量組組間比較：治療3個(gè)月及6個(gè)月后上述指標(biāo)間同期比較，大劑量組改善更為顯著（P值均

11、<0.05）（見(jiàn)附表2），且SDANN、rMSSD的改善以6～10時(shí)最顯著（見(jiàn)附圖1、2），但LF組內(nèi)及組間比較均無(wú)明顯改善（P>0.05）。
　　 5、大、小劑量組組內(nèi)比較：治療3個(gè)月及6個(gè)月后兩組的LVEF、LVMT、LVEDVI、LVESVI均較治療前有明顯改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均<0.01）；大、小劑量組組間比較：治療3個(gè)月及6個(gè)月后上述指標(biāo)間同期比較，大劑量組改善更為顯著（P值均<0.05）（見(jiàn)附表3）。
　

12、　 6、大、小劑量組組內(nèi)比較：治療3個(gè)月及6個(gè)月后，血鉀、血鎂、血肌酐等指標(biāo)兩組均有所升高，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均<0.05）；大、小劑量組組間比較：治療3個(gè)月后兩組血鉀、血鎂、血肌酐比較無(wú)差異性（P值均>0.05），而治療6個(gè)月后血鉀、血肌酐在大劑量組升高明顯，與小劑量組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05及P<0.01），但均在正常范圍，未引起腎功能損害。治療6個(gè)月后兩組比較血鎂無(wú)明顯差異（P>0.05）。（見(jiàn)附表4）。大劑

13、量螺內(nèi)酯組有2名男性患者發(fā)生乳房發(fā)育，但均可耐受，小劑量組未觀(guān)察到此現(xiàn)象，兩組比較無(wú)差異（P>0.05）。
　　 結(jié)論：大劑量螺內(nèi)酯與小劑量相比，能更有效提高嚴(yán)重充血性心力衰竭患者心率變異性，改善自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。大劑量螺內(nèi)酯雖可使血鉀、血鎂、血肌酐濃度升高，但在加用適量排鉀利尿劑后并沒(méi)有引起腎功能損害和嚴(yán)重高鉀血癥。與小劑量組相比，乳房發(fā)育的副作用無(wú)顯著增加。因此，在仔細(xì)選擇病人、密切監(jiān)測(cè)、應(yīng)用小劑量的ACEI和