谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1調(diào)節(jié)STAT3信號及其機(jī)理的研究.pdf

1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)是細(xì)胞中一種重要的酪氨酸磷酸化信號通路蛋白。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)STAT3過度激活會導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖和凋亡障礙,促進(jìn)腫瘤的形成、發(fā)展。在多種腫瘤細(xì)胞中STAT3均有異常高表達(dá),使得針對STAT3的阻斷治療的研究成為近年癌癥研究的熱點(diǎn)。正常細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中STAT3的激活快速而短暫,而在多種腫瘤細(xì)胞和組織中STAT3則持續(xù)地高度激活。STAT3激活后誘導(dǎo)與細(xì)胞增殖、分化、生存、凋亡密切相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達(dá),通過各

2、種途徑促進(jìn)細(xì)胞生長、惡性轉(zhuǎn)化、阻礙細(xì)胞凋亡。因此,STAT3已被認(rèn)為是一種癌基因。
　　 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的一種重要的解毒酶,參與維持了機(jī)體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的平衡。以往研究表明,GSTP1是一種腫瘤發(fā)生的標(biāo)志性蛋白,同時(shí)也在腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物耐藥性的形成過程中發(fā)揮重要作用。在肝癌中已經(jīng)報(bào)道發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)基因

3、CpG島的過度甲基化。GSTP1基因啟動(dòng)子CpG島的過度甲基化,導(dǎo)致了啟動(dòng)子失活和基因沉默,它編碼的蛋白質(zhì)參與的腫瘤抑制活動(dòng)、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控的功能也受到影響,此基因的功能的改變與肝癌有密切的聯(lián)系。
　　 在肝癌細(xì)胞中同時(shí)發(fā)現(xiàn)GSTP1受抑制和STAT3過度活化,暗示兩者之間有某種聯(lián)系。我們的研究表明:在肝癌細(xì)胞HepG2中,EGF可以持續(xù)的激活STAT3蛋白,EGFR向STAT3傳遞的信號同時(shí)依賴于JAK2和c-S

4、RC兩種酪氨酸激酶途徑;GSTPI可以與STAT3發(fā)生相互作用,過度表達(dá)GSTP1蛋白可以抑制由EGF刺激引起的STAT3酪氨酸磷酸化,并抑制STAT3的轉(zhuǎn)錄活性和肝癌細(xì)胞周期進(jìn)程,這種抑制可能是通過兩者之間的直接作用產(chǎn)生的。
　　 綜上所述,本研究揭示了GSTP1在EGF-STAT3信號通路中可以抑制STAT3激活,阻滯肝癌細(xì)胞周期進(jìn)程。闡明了GSTP1在肝癌發(fā)生中發(fā)揮作用的一種可能性機(jī)制,對肝癌發(fā)生機(jī)理和治療方法研究有重要意