谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1調(diào)控細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究.pdf

1、鎘是環(huán)境和食物鏈中最常見(jiàn)且不易消除的污染物。它在生物機(jī)體中有蓄積作用,在體內(nèi)的生物半衰期長(zhǎng)達(dá)20-30年,可引起機(jī)體多系統(tǒng)損害,具有致畸、致突變、致癌作用。鎘導(dǎo)致的毒性是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,而且根據(jù)不同的濃度和時(shí)間或者誘導(dǎo)壞死或者凋亡,最終細(xì)胞死亡。有關(guān)鎘的毒性,近年來(lái)在分子水平上展開(kāi)了廣泛的研究,涉及到DNA損傷、基因調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡等方面。研究表明,鎘能引起DNA損傷、使DNA單鏈斷裂,并有堿基修飾產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷的生

2、成;鎘還能影響哺乳動(dòng)物基因調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo);鎘也能誘導(dǎo)多個(gè)細(xì)胞系的凋亡。
　　 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1(glutathioneS-transferaseP1,GSTP1)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的解毒酶,參與維持了機(jī)體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的平衡。對(duì)于胞內(nèi)代謝的研究表明,在細(xì)胞Ⅰ期代謝過(guò)程中的代謝產(chǎn)物大多都為親電子物質(zhì),其中以ROS和氧自由基居多;當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入Ⅱ期代謝后,GSTs作為胞內(nèi)主要的Ⅱ期代謝酶類,能催化還原性GSH上的硫原子與親

3、電子性有機(jī)化合物發(fā)生親核加成反應(yīng),生成的谷胱甘肽共軛反應(yīng)產(chǎn)物水溶性增加,易于被機(jī)體清除,從而降低ROS等細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)的水平,維持了胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的平衡。GSTs作用的底物較為廣泛,除了ROS和氧自由基外,還包括藥物,化療劑和已知的多種致癌物,以及由氧化應(yīng)激引起脂質(zhì)過(guò)氧化損傷而產(chǎn)生的各種毒性代謝產(chǎn)物。GSTP1(GSTpi、GSTg)是人體內(nèi)GSTs的一種重要的活性亞型。GSTpi在多種腫瘤組織(包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等)細(xì)

4、胞和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞株中豐度極高,且與腫瘤細(xì)胞的耐藥性密切相關(guān)。以往研究表明,GSTP1是一種腫瘤發(fā)生的標(biāo)志性蛋白,在腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物耐藥性的形成過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。
　　 我們研究發(fā)現(xiàn)在HEK293細(xì)胞中,當(dāng)用GSTP1特異的干擾質(zhì)粒降低內(nèi)源的GSTP1后,可以增強(qiáng)CdCl2對(duì)HEK293細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。而當(dāng)在HEK293細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GSTP1蛋白后,可以抑制CdCh誘導(dǎo)的線粒體膜電位(△Ψm)的降低,減少細(xì)胞色素C的釋放,阻止