鎘對DNA代謝的影響和大豆異黃酮的保護(hù)作用.pdf

1、鎘(Cadmium，Cd)是一種在土壤沉積物、空氣和水中廣泛存在的重金屬元素，1940年起鎘就被大規(guī)模的應(yīng)用。鎘的主要職業(yè)接觸有鎘的熔煉、生產(chǎn)和回收。非職業(yè)接觸中飲食是主要的來源，還有吸煙。 鎘被美國環(huán)境保護(hù)署(EPA)列為126個(gè)優(yōu)先考慮的污染物之一，能造成骨質(zhì)疏松、腎損傷、貧血等。鎘是一種致癌物，職業(yè)鎘接觸同肺癌、前列腺癌、胰腺癌和腎癌相關(guān)。鎘作為肺的致癌物，鎘被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)和美國國家毒理學(xué)機(jī)構(gòu)(NTP)定義

2、為1類致癌物。 盡管全世界對鎘的細(xì)胞毒性和致癌性進(jìn)行了大量的研究，對于其分子機(jī)制研究也越來越重視，但是具體的機(jī)制并不清楚。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鎘能直接和間接造成基因毒性，例如引起DNA鏈的斷裂、DNA-蛋白交聯(lián)、氧化DNA損傷和染色體畸形等，這些可能是鎘細(xì)胞毒性和致癌的重要機(jī)制。鎘能激活或失活很多細(xì)胞因子。有報(bào)道腫瘤抑制基因(p53)和原癌基因(c-jun、c-fos和c-myc等)能夠被鎘激活。作為一個(gè)重要的抑癌基因，p53同時(shí)也

3、能使哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA損傷后被誘導(dǎo)凋亡，或引起細(xì)胞周期阻滯并進(jìn)行DNA修復(fù)等。本課題主要以細(xì)胞模型為研究對象；使用兩種方法使野生型p53失活，進(jìn)而研究鎘引起野生型p53細(xì)胞和p53功能缺陷型細(xì)胞的DNA損傷、細(xì)胞周期的檢查點(diǎn)反應(yīng)、DNA合成、微衛(wèi)星突變率、原癌基因表達(dá)等的影響。彗星實(shí)驗(yàn)表明鎘能造成野生p53細(xì)胞和p53功能缺陷型細(xì)胞的DNA損傷，進(jìn)一步引起不依賴于p53的速發(fā)型G2檢查點(diǎn)反應(yīng)和依賴于p53的遲發(fā)型G2檢查點(diǎn)反應(yīng)，還觀察到

4、鎘能抑制細(xì)胞DNA合成。鎘對不同細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)行染毒發(fā)現(xiàn)，S期的細(xì)胞比G1期的細(xì)胞更為敏感，提示S期可能是鎘作用于細(xì)胞的靶作用期。Gadd45是G2細(xì)胞向M期細(xì)胞的過渡中發(fā)揮調(diào)控作用重要的蛋白，鎘誘導(dǎo)Gadd45的表達(dá)可能是鎘引起的速發(fā)型G2檢查點(diǎn)反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制，Gadd45的誘導(dǎo)不依賴于p53、ATM。鎘誘導(dǎo)的遲發(fā)型02檢查點(diǎn)反應(yīng)依賴于p53但不依賴于ATM。 大豆異黃酮是一種植物雌激素，它的結(jié)構(gòu)同17．β雌二醇相似，但是雌

5、激素樣活性很低。流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮能預(yù)防癌癥的發(fā)生，并能抑制癌細(xì)胞的生長和增殖。 通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮能保護(hù)鎘造成的DNA損傷，大豆異黃酮可能通過其抗氧化自由基的作用中和鎘產(chǎn)生的氧化自由基而拮抗鎘造成的DNA損傷作用。這可能是植物雌激素預(yù)防癌癥發(fā)生一個(gè)重要的機(jī)制。 研究還發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮能抑制癌癥細(xì)胞的增殖和生長，其抑制癌癥細(xì)胞的增殖和生長的作用機(jī)制和其預(yù)防癌癥的發(fā)生的作用機(jī)制不同，細(xì)胞周