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1、目前器官移植已經(jīng)成為治療終末期疾病的一種首選的治療手段。但由于同種供移植器官的嚴(yán)重缺乏,阻礙了器官移植的發(fā)展。為了解決這一難題,在世界范圍內(nèi)再度引發(fā)了對(duì)異種移植的廣泛興趣和深入研究。但由于物種之間分子的巨大差異,包括天然抗體,補(bǔ)體和NK細(xì)胞都可以介導(dǎo)強(qiáng)烈的異種排斥反應(yīng),導(dǎo)致異種移植物失活。在研究中發(fā)現(xiàn),NK細(xì)胞介導(dǎo)的異基因細(xì)胞毒性作用在異種排斥反應(yīng)中起著十分重要的作用,NK細(xì)胞可以在不依賴補(bǔ)體及抗體的條件下直接對(duì)異基因細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作
2、用,這種細(xì)胞毒性作用可能是由于缺少豬白細(xì)胞抗原(SLA)I類分子和人NK細(xì)胞抑制性受體之間的相互作用而引起的。而且異種基因細(xì)胞比人類同種基因細(xì)胞更容易受到人類NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。因此克服異種排斥反應(yīng)的發(fā)生,必須找到抑制NK細(xì)胞殺傷活性的方法。 胎盤絨毛膜細(xì)胞不表達(dá)HLA-I類分子,那么不表達(dá)HLA-I類分子的胎盤絨毛膜細(xì)胞應(yīng)該受到母體子宮NK細(xì)胞的殺傷,但實(shí)際情況卻是母胎耐受。研究發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛膜細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的HLA-G
3、分子,HLA-G分子可以通過(guò)與NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR)結(jié)合,啟動(dòng)NK細(xì)胞抑制性信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。所以認(rèn)為母胎界面上HLA-G分子的表達(dá)是誘導(dǎo)母胎耐受的機(jī)制之一,并且大量研究表明HLA-G還參與腫瘤逃逸與移植免疫耐受。 為了研究HLA-G分子在異種移植中的作用,我們分別研究HLA-G1以及可溶性HLA-G1(sHLA-G1)在抑制人NK細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞(hPBMC)的生物學(xué)活性,同
4、時(shí)將首次在體內(nèi)模型中對(duì)HLA-G的生物學(xué)功能進(jìn)行驗(yàn)證。 第一部分HLA-G1抑制人自然殺傷細(xì)胞殺傷豬內(nèi)皮細(xì)胞的研究 [目的]研究HLA-G1基因抑制人NK細(xì)胞系NK92和外周血單個(gè)核細(xì)胞(hPBMC)對(duì)豬血管內(nèi)皮細(xì)胞(PEC)殺傷的作用。 [結(jié)論]HLA-G1分子可以明顯抑制NK92細(xì)胞以及hPBMC對(duì)PEC的殺傷作用。 第二部分建立表達(dá)可溶性HLA-G1真核細(xì)胞系并獲取可溶性HLA-G1 [目的
5、]為了研究可溶性HLA-G1(sHLA-G1)在抑制NK細(xì)胞以及T細(xì)胞介導(dǎo)的異種排斥反應(yīng)中的作用,在本實(shí)驗(yàn)中建立表達(dá)sHLA-G1的真核細(xì)胞系,獲取純化的sHLA-G1蛋白。 [結(jié)論]核轉(zhuǎn)染技術(shù)可以高效將pcDNA3-sHLA-G1轉(zhuǎn)入LCL721.221細(xì)胞。免疫親和層析方法成功提純sHLA-G1純化蛋白。 第三部分可溶性HLA-G1抑制NK92的生物學(xué)功能的研究 [目的]研究sHLA-G1對(duì)NK細(xì)胞的粘附功能
6、、胞吐、殺傷活性以及釋放細(xì)胞因子等功能的影響作用。 [結(jié)論]sHLA-G1可以顯著抑制NK92細(xì)胞的生物學(xué)功能,從而抑制NK92介導(dǎo)的異種移植排斥反應(yīng)。 第四部分人外周血單個(gè)核細(xì)胞移植給SCID小鼠異種GVHD模型的建立 [目的]建立一種能直接觀測(cè)異種器官移植給人的異種移植所發(fā)生的各種免疫反應(yīng)的動(dòng)物模型。 [結(jié)論]成功建立人外周血單個(gè)核細(xì)胞移植給SCID小鼠異種GVHD模型,為研究異種移植排斥反應(yīng)以及今后
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