甲磺酸普立地諾口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、甲磺酸普立地諾(pridinol mesylate)是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥，對(duì)肌肉痙攣有明顯的松弛效應(yīng)，適用于肌肉痙攣及伴有疼痛或收縮的運(yùn)動(dòng)障礙疾病(如腰背疼痛、頸肩腕綜合癥、肩關(guān)節(jié)炎、脊椎變形等)和帕金森病等。甲磺酸普立地諾收載于《日本藥局方外(2002年版)》，《中國(guó)藥典》一直未收載，國(guó)內(nèi)也未見(jiàn)該藥的相關(guān)研究報(bào)道和產(chǎn)品上市，僅見(jiàn)本課題組申請(qǐng)并公開(kāi)的“甲磺酸普立地諾口腔崩解片及其制備方法”發(fā)明專利(CN1016643

2、93)。
　　 本文研制的甲磺酸普立地諾口腔崩解片屬國(guó)家3類新藥，作者按照2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”，對(duì)其進(jìn)行了臨床前的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度等研究，旨在為甲磺酸普立地諾口腔崩解片的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)積累資料。
　　 處方工藝研究。以片劑的崩解時(shí)限和溶出度為考察指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)篩選崩解劑、矯味劑和片劑硬度，正交試驗(yàn)

3、優(yōu)化處方，濕法制粒壓片制備口腔崩解片。結(jié)果，崩解劑為4％PVPP且內(nèi)外加比例為1:1，矯味劑占3％且阿司帕坦/甜菊素為6:1，稀釋.崩解劑MCC用量為15％，粘合劑PVPK30用量為2％，片劑硬度為15～20N。采用此處方工藝所制備的口腔崩解片，表面光滑，口感良好，無(wú)沙礫感，崩解時(shí)限為(21.85±2.3)s，4min溶出量達(dá)(98.01±0.83)％，含量和含量均勻度均在規(guī)定范圍內(nèi)。
　　 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。建立了HPLC測(cè)定甲磺

4、酸普立地諾口腔崩解片含量方法，其色譜條件為：流動(dòng)相為0.05mol·L-1辛烷磺酸鈉的甲醇溶液-0.1％磷酸(60:40)，內(nèi)標(biāo)物為對(duì)羥基苯甲酸丁酯，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，柱溫為30℃，流速為1.0mL·min-1，進(jìn)樣量為3μl。該方法高效、簡(jiǎn)單、專屬性強(qiáng)，其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性均好。同時(shí)，本文對(duì)甲磺酸普立地諾口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進(jìn)行了初步研究，結(jié)果，本品性狀為白色或類白色圓形片，鑒別反應(yīng)靈敏，崩解時(shí)限、溶出度等檢查指標(biāo)

5、符合口腔崩解片項(xiàng)下相關(guān)要求。
　　 一般藥理學(xué)研究。采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，考察甲磺酸普立地諾口腔崩解片對(duì)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果，甲磺酸普立地諾口腔崩解片灌胃給藥后，對(duì)小鼠的一般行為和協(xié)調(diào)功能無(wú)明顯影響；對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用無(wú)協(xié)同效應(yīng)；本品高劑量(1.316mg/kg)給藥后，小鼠自主活動(dòng)次數(shù)有所減少，這可能與甲磺酸普立地諾抗中樞M1受體并產(chǎn)生一定鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，但這種作用時(shí)間短暫，約60分鐘后消失；本品

6、對(duì)大鼠的收縮壓、舒張壓、心率和呼吸頻率亦無(wú)不良影響。
　　 藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究。采用自身交叉給藥試驗(yàn)方案，對(duì)甲磺酸普立地諾口腔崩解片和普通片進(jìn)行了新西蘭兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較及相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)。采用HPLC測(cè)定血漿中甲磺酸普立地諾濃度，運(yùn)用DAS2.0軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)。其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，甲磺酸普立地諾口腔崩解片：Cmax為(0.287±0.021)ug/mL，Tmax為(0.92±0.129)h，AUC0-24h