遺傳因素在帕金森病和家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病中致病機(jī)制研究.pdf

1、神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative diseases，ND)是指由神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性缺失，導(dǎo)致運(yùn)動、感覺、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等一類疾病的總稱。雖然神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，人們發(fā)現(xiàn)遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。本課題以揭示遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中所發(fā)揮的作用為研究目的，對累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病―帕金森病的遺傳因素DJ-1的致病機(jī)制；以及累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病——家族性淀粉樣多發(fā)性神

2、經(jīng)病的遺傳因素TTR(Transthyretin，TTR)基因突變的致病機(jī)制進(jìn)行了研究。本課題共分兩個章節(jié)：
　　 第一章、帕金森病致病基因DJ-1的蛋白質(zhì)組學(xué)及線粒體形態(tài)功能調(diào)節(jié)研究
　　 1)蛋白質(zhì)組學(xué)研究：DJ-1與多種蛋白相互作用，發(fā)揮多種功能，參與多種疾病。
　　 通過Pull down偶聯(lián)質(zhì)譜鑒定技術(shù)分離鑒定出441個DJ-1相豆作用蛋白。應(yīng)用生物信息學(xué)分析方法注釋、分類DJ-1相互作用蛋白。結(jié)果顯示

3、DJ-1參與多個生物調(diào)節(jié)過程以及致病機(jī)制。
　　 2)致病機(jī)制研究：DJ-1與線粒體分裂蛋白DNM1L相互作用，通過影響DNM1L的轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)功能，參與帕金森病致病機(jī)制。
　　 DJ-1定位于線粒體，DJ-1的表達(dá)量影響線粒體的形態(tài)功能。通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，DJ-1與DNM1L在細(xì)胞內(nèi)存在良好的共定位，在功能上存在相互作用關(guān)系。同時DJ-1通過調(diào)節(jié)DNMIL的蘇磷酸化修飾水平，發(fā)揮線粒體形態(tài)功能調(diào)節(jié)作用，

4、導(dǎo)致帕金森病發(fā)病。
　　 第二章、中國漢族家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系臨床病理及分子遺傳學(xué)研究
　　 1)臨床病理學(xué)研究：中國漢族家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系臨床病理改變多樣。研究發(fā)現(xiàn)，臨床病理結(jié)合基因檢測是家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的確診依據(jù)，無創(chuàng)性眼底檢查有助于家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的早期診斷。
　　 2)分子遺傳學(xué)研究：TTR Y114C基因突變導(dǎo)致甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白四聚體穩(wěn)定性減退，單體增多，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，

5、引發(fā)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病發(fā)病。TTR Y114C基因突變引發(fā)的細(xì)胞毒性依賴于ERK1/2的持續(xù)激活。
　　 通過對TTR Y114C基因突變導(dǎo)致的中國漢族家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系患者的臨床病理以及分子遺傳學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)：中國漢族TTR Y114C突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系患者的病理改變復(fù)雜多樣，與國外報道的相同基因突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病在臨床表型方面存在異質(zhì)性，提示家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病發(fā)病受