煙堿乙酰膽堿受體激動劑的3D-QSAR研究.pdf

1、煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChR)是藥物的重要作用靶點(diǎn)之一，已被發(fā)現(xiàn)與許多人類重大疾病和病理生理現(xiàn)象如帕金森氏癥、早老性癡呆、疼痛等密切關(guān)系。特別是作用于 nAChR 的煙堿及新煙堿類化合物作為 nAChR 的激動劑近年來成為研究的熱點(diǎn)之一，基于高效、安全殺蟲劑吡蟲啉的分子結(jié)構(gòu)，已相繼開發(fā)出第二代及第三代吡蟲啉類似物殺蟲劑。對吡蟲啉及其類似物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，為高效、安全的

2、殺蟲劑分子設(shè)計提供理論依據(jù)。 本論文對幾類 nAChR 激動劑進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship，3D-QSAR) 研究，具體研究內(nèi)容如下： 1．對吡蟲啉類 nAChR 激動劑最小致死劑量活性值進(jìn)行了 CoMFA 研究，得到了較好的 CoMFA 模型，相關(guān)參數(shù) q<'2>(交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù))=0.540，r<

3、'2>(非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù))=0.952，證明該模型有較好的擬合能力和預(yù)報能力。 2．對吡蟲啉類nAChR激動劑的神經(jīng)阻斷活性值分別進(jìn)行了CoMFA、CoMSIA、Catalyst研究。得到的CoMFA模型(q<'2>=0.563，r<'2>=0.950)和CoMSIA模型(q<'2>=0.65 r<'2>=0.973)均較好。通過Catalyst軟件構(gòu)建的藥效團(tuán)模型，其線性回歸系數(shù)Correl=0.8930，模型含一個氫鍵受體

4、、一個氫鍵給體、一個脂肪疏水基和一個芳香作用中心，各基團(tuán)均需滿足一定的空間限制。表明該類藥物與受體作用，主要存在三類較強(qiáng)的相互作用，即氫鍵作用、疏水作用和芳香環(huán)作用。依據(jù)藥效團(tuán)模型設(shè)計了20個化合物，并進(jìn)行虛擬篩選。將篩選出活性高的化合物D3和D7代/N．CoMFA和CoMSIA的結(jié)論中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)也基本吻合，本研究采用了不同的方法得到的結(jié)論基本一致，說明所建模型的可靠性，以上結(jié)論均對設(shè)計新型高活性煙堿乙酰膽堿受體激動劑提供了理論依據(jù)