白介素17A抑制自噬活性促進組織纖維化發(fā)生發(fā)展.pdf

1、組織重構性疾病已成為全球范圍內最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。全球每年死亡人口中有超過45％是因為罹患各種組織重構性疾病。組織纖維化是組織重構性疾病的典型病理改變，也是多種慢性疾病的核心病理改變，直接導致了慢性疾病的久治不愈遷延反復。組織纖維化的發(fā)生發(fā)展機制并不十分清楚?，F(xiàn)有研究表明，多種信號通路如Smads和β-catenin等參與介導組織纖維化相關分子表達。肌成纖維細胞活化是組織纖維化發(fā)生發(fā)展的細胞生物學基礎。損傷發(fā)生時，多種細胞在不同刺

2、激如TGF-β1、IL-6等下化生為肌成纖維細胞，活化并合成和釋放大量膠原等細胞外基質，參與組織纖維化發(fā)生發(fā)展。
　　 慢性炎癥局部免疫微環(huán)境的性質決定了炎癥的性質，而病灶局部炎癥的性質是決定組織纖維化相關疾病預后的關鍵。研究表明，以Th2為主的抑制性免疫微環(huán)境加劇組織纖維化的發(fā)生發(fā)展，而Th1型免疫微環(huán)境卻能夠改善組織纖維化病理狀況。Th17型細胞是獨立于Th1／2的一種新近被鑒別出來的T輔助細胞亞型。其主要效應因子IL-17

3、A被認為在多種炎癥相關疾病和自身免疫病中發(fā)揮重要作用。我們推測IL-17A也參與了組織纖維化的發(fā)生發(fā)展。
　　 我們首先在動物和細胞水平對IL-17A與組織纖維化的相關性進行研究。研究結果表明，IL-17A能夠誘導促纖維化因子TGF-β1分泌，促進上皮細胞發(fā)生EMT反應，誘導肌成纖維細胞活化，合成和分泌膠原。同時，在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化、膽總管結扎誘導的小鼠肝纖維化和腹主動脈縮窄誘導的小鼠心肌纖維化組織中，IL-17A的表

4、達水平顯著升高。接著，我們使用抗IL-17A中和性抗體對多種纖維化疾病模型小鼠進行治療學研究。實驗結果表明，阻斷IL-17A能夠顯著改善博來霉素或二氧化硅誘導的小鼠肺纖維化、膽總管結扎誘導的小鼠肝纖維化和腹主動脈縮窄誘導的小鼠心肌纖維化并改善纖維化組織局部炎癥狀況，調節(jié)炎癥性質向有利于纖維化消退的方向進行。我們最近發(fā)現(xiàn)自噬作為TLR4活化的效應機制，能夠促進慢性炎癥轉歸進而改善急性肺損傷或心肌損傷后肺組織和心肌組織纖維化。我們發(fā)現(xiàn)阻斷I

5、L-17A也可以恢復博來霉素誘導的小鼠肺纖維化、膽總管結扎誘導的小鼠肝纖維化和腹主動脈縮窄誘導的小鼠心肌纖維化組織細胞中損傷的自噬活性。我們進一步使用上皮細胞研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A能夠直接阻斷細胞自噬活性，并抑制自噬成分參與的膠原降解途徑。而藥理學阻斷自噬活性能夠逆轉抗IL-17A中和性抗體對博來霉素誘導的小鼠肺纖維化的治療作用。
　　 我們的結果提示，IL-17A可能通過誘導TGF-β1表達，促進肌成纖維細胞活化或直接抑制細胞