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文檔簡介
1、背景:糖尿病(diabetic mellitus,DM)的患病率日益增加,已成為危害人類健康的全球性流行性疾病,糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要原因。研究證實:氧化應激在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,但現(xiàn)有的抗氧化劑對其預防和治療缺乏有效性。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)做為新型降糖藥應用于臨床的同時觀察到其有抗氧化應激的作用,但具體機制不明。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),G
2、LP-1受體激動劑艾塞那肽可通過抑制細胞核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活性降低細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)的高表達,減輕氧化應激對血管內(nèi)皮的損傷,起到保護血管內(nèi)皮細胞的作用。有研究證實,氧化應激產(chǎn)生的大量活性氧自由基如H2O2能夠通過
3、激活非選擇性鈣通道、調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因表達誘導內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路是目前所知重要的抗凋亡通路。艾塞那肽是否通過PI3K/Akt通路抑制高糖引起的內(nèi)皮細胞凋亡,減輕高糖引起的內(nèi)皮細胞氧化應激損傷,目前關(guān)于這方面的文獻較少。
目的:探討胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑艾塞那肽對高糖誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)凋亡的影響及其可能機制,為艾塞那肽治療糖尿病血管并發(fā)癥
4、提供新的理論依據(jù)。
方法:正常糖濃度(5.5mmol/L)和高糖(33mmol/L)培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞分別加入不同濃度的艾塞那肽(0nmol/L,1nmol/L,10nmol/L,100nmol/L)并干預不同時間(24h,48h,72h)后,MTT法檢測細胞活力。體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞,依據(jù)MTT結(jié)果選擇10nmol/L的艾塞那肽進行后續(xù)實驗,實驗共分6組:①正常糖濃度組:培養(yǎng)液葡萄糖濃度為5.5mmol/L;②正常+
5、艾塞那肽組:培養(yǎng)液葡萄糖濃度為5.5mmol/L,艾塞那肽濃度為10nmol/L;③高糖組:培養(yǎng)液葡萄糖濃度為33mmol/L;④高糖+艾塞那肽組:培養(yǎng)液葡萄糖濃度為33mmol/L,艾塞那肽濃度為10nmol/L;⑤高滲組:甘露醇濃度為33mmol/L;⑥高糖+艾塞那肽+LY294002組:高糖培養(yǎng)液中加入濃度為10nmol/L的艾塞那肽及濃度為10μmol/L的LY294002。應用流式細胞儀檢測各組細胞早期凋亡率,Western
6、Blotting檢測各組細胞Akt,P-Akt,Bcl-2/Bax蛋白表達情況。
結(jié)果:1、艾塞那肽對正常糖濃度培養(yǎng)的HUVECs細胞增殖率無明顯影響(P>0.05)。HUVECs經(jīng)高糖培養(yǎng)48h、72h后,細胞增殖率均下降(P<0.01)。經(jīng)不同濃度的艾塞那肽(1nmol/L,10nmol/L,100nmol/L)干預48h后,細胞增殖率明顯增加,并呈濃度依賴性(P<0.01)。
2、與正常糖濃度組比較,高糖組細胞
7、凋亡率升高,p-Akt、Bcl-2蛋白表達下降,Bax蛋白表達增加,Bcl-2/Bax比值降低,差異均有顯著性(P<0.01)。
3、與高糖組比較,高糖+艾塞那肽組細胞凋亡率下降,p-Akt、Bcl-2蛋白增加,Bax蛋白表達下降,Bcl-2/Bax比值升高,差異均有顯著性(P<0.01)。
4、與高糖+艾塞那肽組比較,高糖+艾塞那肽+LY294002組細胞凋亡率升高,p-Akt、Bcl-2蛋白表達受到抑制,Bax蛋
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