HMBA和Prostratin協(xié)同促進(jìn)NF-κB募集的分子機(jī)理及NF-κB在HIV-1核小體重塑中的調(diào)控研究.pdf

1、HAART(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)是針對(duì)HIV感染采用一系列抗病毒藥物的組合的一種治療方法,然而抗病毒藥物無(wú)法作用于HIV-1潛伏感染的病毒,一旦治療中止,HIV-1病毒出現(xiàn)反彈,因此HIV-1潛伏感染是HAARY治療的主要障礙。HIV-1轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)HIV-1潛伏感染起重要作用,如何激活潛伏的HIV-1轉(zhuǎn)錄并利用HAART治愈艾滋病是當(dāng)今HIV-1治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)室前期已報(bào)道HMBA和Prostratin兩種藥物聯(lián)合使用可顯著協(xié)同

2、激活HIV-1轉(zhuǎn)錄,這種作用是通過(guò)有效促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的募集來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而,HMBA和Prostratin兩種信號(hào)如何促進(jìn)NF-κB募集以及NF-κB在HIV-1轉(zhuǎn)錄中的具體調(diào)控機(jī)制仍然未知。本文以穩(wěn)定整合HIV-1 LTR Luciferase reporter gene的HeLa細(xì)胞為模型,通過(guò)免疫熒光,Western Blot,qRT-PCR,ChIP等一系列實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究,旨在解決上述問(wèn)題。
　　 我們的研究結(jié)果表明

3、:HMBA可通過(guò)持續(xù)促進(jìn)IκBα的蛋白酶體降解來(lái)協(xié)助Prostratin促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在HIV-1 LTR啟動(dòng)子區(qū)的募集,而NF-κB對(duì)于HIV-1核小體Nuc-1的打開(kāi)是必須的,說(shuō)明NF-κB在HIV-1染色體重塑過(guò)程中起重要作用,研究結(jié)果還排除了組蛋白H3乙酰化對(duì)于染色體重塑的作用,并發(fā)現(xiàn)NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域可促進(jìn)抑制性的組蛋白H1從染色體上解離,很可能NF-κB通過(guò)此結(jié)構(gòu)域結(jié)合某個(gè)未知的細(xì)胞周期蛋白激酶來(lái)促進(jìn)H1的解